ゼータ阻害ペプチドは、AMPA受容体の媒介性ダウンレギュレーションを誘発することにより、学習と記憶を減衰させます

PKMζ阻害剤であるゼータ阻害ペプチド（ZIP）は、獲得された記憶の維持を妨害するために広く使用されています。ZIPは、未知のメカニズムを介して、PKMζがない場合でもメモリを消去できます。ZIPは、HEK293細胞および原発性皮質ニューロンのAMPARGLUA1の再分布を誘発し、側坐核（NAC）のAMPARを介した電流を減少させることがわかりました。これらの効果は、遊離アルギニンまたはアルギニン残基以外のすべてがアラニンに置き換えられた修飾されたジップによって模倣されました。再配布は、ZIPのペプチダーゼ耐性バージョンと一酸化窒素（NO） - シンナゼ阻害剤L-NAMEによる治療によってブロックされました。ZIPの増加GluA1-S831リン酸化とZIP誘導の再分布は、ニトロシル変異体GluA1-C875またはセリン変異体GluA1-S831Aによってブロックされました。切断可能なアルギニン - アラニンペプチドを、コカイン条件の報酬のNAC減衰発現に導入します。一緒に、これらの結果は、ZIPがアルギニンドナーとして機能し、AMPARの依存性のないダウンレギュレーションを促進し、それによって学習と記憶を減衰させる可能性があることを示唆しています。

Zeta inhibitory peptide (ZIP), a PKMζ inhibitor, is widely used to interfere with the maintenance of acquired memories. ZIP is able to erase memory even in the absence of PKMζ, via an unknown mechanism. We found that ZIP induces redistribution of the AMPARGluA1 in HEK293 cells and primary cortical neurons, and decreases AMPAR-mediated currents in the nucleus accumbens (NAc). These effects were mimicked by free arginine or by a modified ZIP in which all but the arginine residues were replaced by alanine. Redistribution was blocked by a peptidase-resistant version of ZIP and by treatment with the nitric oxide (NO)-synthase inhibitor L-NAME. ZIP increased GluA1-S831 phosphorylation and ZIP-induced redistribution was blocked by nitrosyl-mutant GluA1-C875S or serine-mutant GluA1-S831A. Introducing the cleavable arginine-alanine peptide into the NAc attenuated expression of cocaine-conditioned reward. Together, these results suggest that ZIP may act as an arginine donor, facilitating NO-dependent downregulation of AMPARs, thereby attenuating learning and memory.