患者赤血球におけるPKAN神経変性および残留PANK2活性

目的：パントテン酸キナーゼ2関連神経変性（PKAN）は、パントテン酸キナーゼ2（PANK2）遺伝子の変異によって引き起こされるまれな神経変性疾患です。PKANは、大脳基底核の鉄の沈着に関連し、場合によっては、誤りのある赤血球（アカント細胞）の発生に関連しています。この研究の目的は、PKAN患者の赤血球におけるPANK2の残留活性を評価し、これらのデータをPANK2変異のタイプと神経変性の進行と相関させることでした。 方法：14個のpKAN患者と14人の関連キャリアの赤血球における残留PANK2活性を、放射線測定アッセイによって評価しました。神経変性に関する臨床データには、さらなる一般的な患者の特徴に加えて、バリー・アルブライト・ディストニアスケール（悪いスケール）が含まれていました。分子視覚化と分析プログラムを使用して、PKANの影響を合理化して分子レベルに変異を引き起こしました。 結果：PKAN患者の赤血球は、PANK2活性が著しく減少したか、著しく減少していませんでした。ただし、C.1583C> T（T528M）またはC.833G> T（R278L）バリアントの少なくとも1つの対立遺伝子を持つ患者は、残留PANK2活性の12-56％を示しました。並んで、分子モデリングは、これらの点変異の酵素構造に対するわずかな効果のみを示しました。平均して、C.1583C> tまたはc.833g> Tバリアントのこれらの患者は、他のPANK2点突然変異を有する患者よりも低い症状の重症度に対応する悪いスコアが低かった。 解釈：残存赤血球PANK2活性は、PKAN患者の神経変性の進行の予測因子である可能性があります。赤血球は、まだ過小評価されている診断の可能性を伴う興味深い患者由来の細胞システムです。

OBJECTIVE: Pantothenate kinase 2-associated neurodegeneration (PKAN) is a rare neurodegenerative disease caused by mutations in the pantothenate kinase 2 (PANK2) gene. PKAN is associated with iron deposition in the basal ganglia and, occasionally, with the occurrence of misshaped erythrocytes (acanthocytes). The aim of this study was to assess residual activity of PANK2 in erythrocytes of PKAN patients and to correlate these data with the type of PANK2 mutations and the progression of neurodegeneration. METHODS: Residual PANK2 activities in erythrocytes of 14 PKAN patients and 14 related carriers were assessed by a radiometric assay. Clinical data on neurodegeneration included the Barry-Albright Dystonia Scale (BAD-Scale) besides further general patient features. A molecular visualization and analysis program was used to rationalize the influence of the PKAN causing mutations on a molecular level. RESULTS: Erythrocytes of PKAN patients had markedly reduced or no PANK2 activity. However, patients with at least one allele of the c.1583C > T (T528M) or the c.833G > T (R278L) variant exhibited 12-56% of residual PANK2 activity. In line, molecular modeling indicated only minor effects on enzyme structure for these point mutations. On average, these patients with c.1583C > T or c.833G > T variant had lower BAD scores corresponding to lower symptom severity than patients with other PANK2 point mutations. INTERPRETATION: Residual erythrocyte PANK2 activity could be a predictor for the progression of neurodegeneration in PKAN patients. Erythrocytes are an interesting patient-derived cell system with still underestimated diagnostic potential.