不可逆プロテアソーム阻害剤Carfilzomibの血管毒性転帰の調査

背景：骨髄腫患者のCarfilzomib（CFZ）の有害事象には、心血管毒性が含まれます。Carfilzomibの血管効果はとらえどころのないので、CarfilzomibとMetformin（Met）同時投与の血管転帰を調査しました。 方法：受け取ったマウス：（i）生理食塩水;（ii）CFZ;（iii）会った。（iv）CFZ+は、2つの連続した（急性）または6日間の代替日（亜急性プロトコル）で満たされました。白血球由来の活性酸素種（ROS）および血清NOxレベルを測定し、大動脈が血管および分子分析を受けました。機構実験は、若い動物に同様の治療を受けた高齢マウスで再現されました。原発性マウス（PRMVSMC）および老化したヒト大動脈平滑筋細胞（HAOSMCS）はCFZ、METおよびCFZ+MET治療と生存率、代謝フラックス、P53-LC3-B発現を測定しました。実験は、ANGII、COCL2および高グルコース刺激HAOSMCで再現されました。 結果：急激に、カーフィルゾミブだけで血管の低抑制とROS放出が増加しました。継続的に、Carfilzomibは血管症状なしのROS放出を増加させました。CFZ+は、若いマウスと老化したマウスの両方で、PGF2α-血管収縮とLC3-B依存性オートファジーを増加させました。in vitroで、CFZ+は細胞毒性とオートファジーをもたらし、METとCFZ+はシフトした細胞代謝をMETしました。 結論：Carfilzomibは、一時的な血管障害と酸化的バーストを誘導します。CFZ+は、すべての設定で血管収縮性の増加と相乗的に誘導されたオートファジーを満たしました。したがって、CARFILZOMIBは永続的な血管機能障害を認定することはできませんが、CFZ+は血管保護効力を発揮します。

BACKGROUND: Carfilzomib's (Cfz) adverse events in myeloma patients include cardiovascular toxicity. Since carfilzomib's vascular effects are elusive, we investigated the vascular outcomes of carfilzomib and metformin (Met) coadministration. METHODS: Mice received: (i) saline; (ii) Cfz; (iii) Met; (iv) Cfz+Met for two consecutive (acute) or six alternate days (subacute protocol). Leucocyte-derived reactive oxygen species (ROS) and serum NOx levels were determined and aortas underwent vascular and molecular analyses. Mechanistic experiments were recapitulated in aged mice who received similar treatment to young animals. Primary murine (prmVSMCs) and aged human aortic smooth muscle cells (HAoSMCs) underwent Cfz, Met and Cfz+Met treatment and viability, metabolic flux and p53-LC3-B expression were measured. Experiments were recapitulated in AngII, CoCl2 and high-glucose stimulated HAoSMCs. RESULTS: Acutely, carfilzomib alone led to vascular hypo-contraction and increased ROS release. Subacutely, carfilzomib increased ROS release without vascular manifestations. Cfz+Met increased PGF2α-vasoconstriction and LC3-B-dependent autophagy in both young and aged mice. In vitro, Cfz+Met led to cytotoxicity and autophagy, while Met and Cfz+Met shifted cellular metabolism. CONCLUSION: Carfilzomib induces a transient vascular impairment and oxidative burst. Cfz+Met increased vascular contractility and synergistically induced autophagy in all settings. Therefore, carfilzomib cannot be accredited for a permanent vascular dysfunction, while Cfz+Met exert vasoprotective potency.