脳エネルギーの危機の進行と肝脳症における神経症状の発症の特徴としての肝臓ミトコンドリア機能障害の検討

背景：肝疾患における肝疾患と神経病理学との関係はよく知られていますが、肝不全における脳症の起源はまだ解明されていません。概念的には、肝性脳症の主な原因は、肝臓の解毒機能の障害または門脈系シャントの発生による脳アンモニアの蓄積です。しかし、有毒なアンモニアを摂取するだけでなく、肝臓は正常な脳機能を確保する重要な代謝物も生成します。これを考えると、肝臓の代謝能力の摂動が脳の病理にどのように関連しているかについての洞察のために、脳に呼吸燃料を提供する肝代謝のアンモニア関連の変化の程度を理解することが重要です。脳症を引き起こす可能性があります。 方法：肝性脳症は、酢酸アンモニウムの注射により飢vedラットで誘導されました。アンモニア誘発性毒性は、ミトコンドリアのケトン生成酵素を含むミトコンドリア、細胞質、およびミクロソームの糖新生酵素、およびミトコンドリアのケトン生成酵素を含む血漿およびフリーズクランプ肝臓および脳エネルギー代謝産物によって評価されました。酸化的リン酸化のパラメーターは、クラーク型電極で二極性的に記録され、他の測定値は標準的な蛍光酵素法で決定されました。 結果：アンモニア誘発性肝毒性の初期段階における肝臓ミトコンドリア呼吸の進行性障害と、ATP合成の減少によるその後のエネルギー危機は、グルコノネシスとケトゲンの停止につながります。脳へのグルコースとケトン体の供給の減少は、com睡の発生に先立つ肝臓毒性の末端イベントです。 結論：我々の研究は、肝機能障害における脳エネルギー危機の進行との関係をさらに調査するための枠組みを提供します。

BACKGROUND: The relationship between liver disease and neuropathology in hepatic encephalopathy is well known, but the genesis of encephalopathy in liver failure is yet to be elucidated. Conceptually, the main cause of hepatic encephalopathy is the accumulation of brain ammonia due to impaired liver detoxification function or occurrence of portosystemic shunt. Yet, as well as taking up toxic ammonia, the liver also produces vital metabolites that ensure normal cerebral function. Given this, for insight into how perturbations in the metabolic capacity of the liver may be related to brain pathology, it is crucial to understand the extent of ammonia-related changes in the hepatic metabolism that provides respiratory fuel for the brain, a deficiency of which can give rise to encephalopathy. METHODS: Hepatic encephalopathy was induced in starved rats by injection of ammonium acetate. Ammonia-induced toxicity was evaluated by plasma and freeze-clamped liver and brain energy metabolites, and mitochondrial, cytoplasmic, and microsomal gluconeogenic enzymes, including mitochondrial ketogenic enzymes. Parameters of oxidative phosphorylation were recorded polarographically with a Clark-type electrode, while other measures were determined with standard fluorometric enzymatic methods. RESULTS: Progressive impairment of liver mitochondrial respiration in the initial stage of ammonia-induced hepatotoxicity and the subsequent energy crisis due to decreased ATP synthesis lead to cessation of gluconeogenesis and ketogenesis. Reduction in glucose and ketone body supply to the brain is a terminal event in liver toxicity, preceding the development of coma. CONCLUSIONS: Our study provides a framework to further explore the relationship between hepatic dysfunction and progression of brain energy crisis in hepatic encephalopathy.