アルツハイマー病におけるGABA作動性抑制性介在ニューロン欠損：治療への影響

アルツハイマー病（AD）は、重度の認知障害によって臨床的に特徴付けられ、アミロイドプラーク、神経骨喪失、神経原線維のもつれによって病理学的に特徴付けられる神経変性障害です。脳への異常なアミロイドβタンパク質（Aβ）沈着は、しばしばAD神経病理学の主要な開始因子と考えられています。しかし、ガンマアミノ酪酸（GABA）阻害性介在ニューロンはAβ沈着に耐性があり、Aβはシナプスのグルタミン酸作動性伝達を減少させて神経ネットワーク活性を低下させます。さらに、GABA抑制性介在ニューロンの機能的障害と減少により、認知障害に寄与するため、AD患者および動物モデルで神経ネットワーク活動が異常に増加していることを示唆する証拠があります。ここでは、Aβ誘発性認知障害における興奮性ニューロンとGABA抑制性介在ニューロンが果たす役割と、GABA介在ニューロンの変化がAD神経病理学をどのように調節するかについて説明します。また、GABA介在ニューロンとGABA受容体を治療上の利点のためにどのように活用できるかについての最近の研究も包括的にレビューします。GABA介在ニューロンは、ADの新たな治療標的であり、さらなる臨床試験が緊急に保証されています。

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized clinically by severe cognitive deficits and pathologically by amyloid plaques, neuronal loss, and neurofibrillary tangles. Abnormal amyloid β-protein (Aβ) deposition in the brain is often thought of as a major initiating factor in AD neuropathology. However, gamma-aminobutyric acid (GABA) inhibitory interneurons are resistant to Aβ deposition, and Aβ decreases synaptic glutamatergic transmission to decrease neural network activity. Furthermore, there is now evidence suggesting that neural network activity is aberrantly increased in AD patients and animal models due to functional deficits in and decreased activity of GABA inhibitory interneurons, contributing to cognitive deficits. Here we describe the roles played by excitatory neurons and GABA inhibitory interneurons in Aβ-induced cognitive deficits and how altered GABA interneurons regulate AD neuropathology. We also comprehensively review recent studies on how GABA interneurons and GABA receptors can be exploited for therapeutic benefit. GABA interneurons are an emerging therapeutic target in AD, with further clinical trials urgently warranted.