セリンヒドロラーゼを標的とする化学プローブの選択性を調整するための戦略

セリンヒドロラーゼは、脂質代謝、細胞シグナル伝達、タンパク質の翻訳後修飾の調節など、主要な細胞プロセスで多様な役割を果たしている酵素の大ファミリーを構成します。また、ウイルス感染、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病など、複数の人間の病理の治療標的です。ただし、明確に定義された基質と生物学的機能を持っている人はほとんどいません。活性ベースのプローブ（ABP）は、セリンヒドロラーゼの選択的阻害剤のプロファイル活性とスクリーニングの両方に効果的なツールとして使用されています。フルオロホスホン酸エレクトロフィアを含む1つの広範なABPは、多様なセリンヒドロラーゼの理解を向上させるために広範囲に使用されています。この単一試薬の成功により、セリンヒドロラーゼを標的とするために使用されるABPの選択性をさらに多様化および調整するために、いくつかの堅牢な化学が開発されました。このレビューでは、選択的セリンヒドロラーゼABPを特定するためのアプローチを強調し、さらに進歩するプローブ開発に適用できる新しい合成方法論を提案します。

Serine hydrolases comprise a large family of enzymes that have diverse roles in key cellular processes, such as lipid metabolism, cell signaling, and regulation of post-translation modifications of proteins. They are also therapeutic targets for multiple human pathologies, including viral infection, diabetes, hypertension, and Alzheimer disease; however, few have well-defined substrates and biological functions. Activity-based probes (ABPs) have been used as effective tools to both profile activity and screen for selective inhibitors of serine hydrolases. One broad-spectrum ABP containing a fluorophosphonate electrophile has been used extensively to advance our understanding of diverse serine hydrolases. Due to the success of this single reagent, several robust chemistries have been developed to further diversify and tune the selectivity of ABPs used to target serine hydrolases. In this review, we highlight approaches to identify selective serine hydrolase ABPs and suggest new synthetic methodologies that could be applied to further advance probe development.