クッシング疾患患者におけるオシロドロスタットの有効性と安全性（LINC 3）：二重盲検無作為化離脱段階を伴う多施設III研究

背景：クッシング病は、重度の合併症を伴うコルチゾール過剰生産を特徴とするまれな内分泌障害です。多くの場合、コルチゾール削減の治療が必要です。ここでは、オシロドロスタットの重要な第III相試験（シトクロムP450 11B1、ミトコンドリア[11β-ヒドロキシラーゼ]の強力な経口阻害剤）の結果を報告します。 方法：LINC 3は、4つの期間で構成された二重盲検無作為化離脱期間を伴う前向き、多施設、オープンラベル、第III相試験でした。18〜75歳の患者は、持続性または再発性クッシング疾患（平均24時間の尿中遊離コルチゾール[UFC]濃度と定義されています。以前に下垂体手術または照射を受けたことがあるか、新たに診断され、手術を拒否したか、手術候補者ではなかった人は、19か国の66の病院サイトと私的臨床診療から募集されました。期間1では、すべての参加者でオープンラベルオシロドロスタットが開始され、2週間ごとに2週間ごとに調整されました。平均24時間のUFC濃度と安全性に基づいて、12週目までに調整されました。13〜24週目の期間2で、オシロドロスタットは、期間1の間に決定された治療用量で継続されました。26週目から始まる期間3で、平均24時間UFC濃度が週にわたってULN以下の平均UFC濃度を持っていた参加者は24は、12週目以降にアップチュレーションなしで、24週目にオシロドロスタットの用量と下垂体照射の歴史によって層別化されたインタラクティブな応答技術を介してランダムに割り当てられました（1：1）。参加者と捜査官は、治療の割り当てに隠されていました。不適格な参加者は、オープンラベルオシロドロスタットを継続しました。35〜48週目の期間4では、すべての参加者にコアスタディの終わりまでオープンラベルオシロドロスタットが与えられました。主な目的は、期間3の終わりにオシロドロスタットとプラセボの有効性を比較することでした。主要なエンドポイントは、完全な反応で治療またはプラセボにランダムに割り当てられた参加者の割合でした（つまり、平均24時間UFC濃度の濃度≤uln）この期間中に上昇することなく、無作為化離脱期間（34週目）の終わり（34週目）。主要なセカンダリエンドポイントは、13〜24週間のアップチャレーションなしで、単腕のオープンラベル期間（つまり、期間2、24週目）の終わりに完全な応答を持つ参加者の割合でした。分析は、少なくとも1つの用量のオシロドロスタット（完全分析セット、キーセカンダリエンドポイント）または無作為化治療（ランダム化分析セット、プライマリエンドポイント）と安全性を、で受けたすべての登録患者で安全性を評価したすべての患者の治療意図によるものでした。少なくとも1回のオシロドロスタットがあり、少なくとも1回の盆地の安全性評価がありました。LINC 3は、ClinicalTrials.gov、NCT02180217に登録されており、現在完成しています。 調査結果：2014年11月12日から2017年3月22日の間に、202人の患者がスクリーニングされ、137人が登録されました。年齢の中央値は40・0歳（31・0-49・0）で、106（77％）の参加者は女性でした。72人（53％）の参加者は、離脱段階でランダム化の対象となり、そのうち36人がオシロドロスタットを継続するために割り当てられ、35人がプラセボに割り当てられました。調査員の決定により、1人の患者がランダムに割り当てられず、非盲検オシロドロスタットを継続しました。より多くの患者は、34週目のプラセボでオシロドロスタットで完全な反応を維持しました（31 [86％] vs 10 [29％]、オッズ比13・7 [95％CI 3・7-53・4]; P <0・0001）。24週目で、137人の患者のうち72週（53％; 95％CI 43・9-61・1）が、12週目以降にアップチャートなしで完全な反応を維持しました。最も一般的な有害事象（つまり、参加者の25％以上で発生しました）吐き気（57 [42％]）、頭痛（46 [34％]）、疲労（39 [28％]）、および副腎不足（38 [28％]）でした。低皮質症は70人（51％）の患者で発生し、副腎ホルモン前駆体に関連する有害事象は58人（42％）の患者で発生しました。コア研究段階の後、1人の患者が薬物の研究とは無関係に死亡しました。 解釈：1日2回のオシロドロスタットは、平均24時間のUFCを急速に減少させ、高コルチゾリズムの臨床徴候の改善とともにこの減少を維持しました。また、一般的には忍容性が高くなりました。オシロドロスタットは、内因性クッシング症候群の治療のためにヨーロッパで承認され、クッシング病のために米国で承認された効果的な新しい治療オプションです。 資金調達：ノバルティス・ファーマAG。

BACKGROUND: Cushing's disease is a rare endocrine disorder characterised by cortisol overproduction with severe complications. Therapies for cortisol reduction are often necessary. Here we report the outcomes from the pivotal phase III study of osilodrostat (a potent oral inhibitor of cytochrome P450 11B1, mitochondrial [11β-hydroxylase]; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland) in patients with Cushing's disease. METHODS: LINC 3 was a prospective, multicentre, open-label, phase III study with a double-blind randomised withdrawal period, that comprised four periods. Patients aged 18-75 years, with confirmed persistent or recurrent Cushing's disease (defined as mean 24-h urinary free cortisol [UFC] concentration >1·5 times the upper limit of normal [ULN] and morning plasma adrenocorticotropic hormone above the lower limit of normal) who had previously had pituitary surgery or irradiation, or were newly diagnosed and who refused surgery or were not surgical candidates, were recruited from 66 hospital sites and private clinical practices in 19 countries. In period 1, open-label osilodrostat was initiated in all participants and adjusted every 2 weeks (1-30 mg twice daily; film-coated tablets for oral administration) on the basis of mean 24-h UFC concentration and safety until week 12. In period 2, weeks 13-24, osilodrostat was continued at the therapeutic dose determined during period 1. In period 3, beginning at week 26, participants who had a mean 24-h UFC concentration of less than or equal to the ULN at week 24, without up-titration after week 12, were randomly assigned (1:1), via an interactive-response technology, stratified by osilodrostat dose at week 24 and history of pituitary irradiation, to continue osilodrostat or switch to placebo for 8 weeks. Participants and investigators were masked to treatment assignment. Ineligible participants continued open-label osilodrostat. In period 4, weeks 35-48, all participants were given open-label osilodrostat until core-study end. The primary objective was to compare the efficacy of osilodrostat versus placebo at the end of period 3. The primary endpoint was the proportion of participants who had been randomly assigned to treatment or placebo with a complete response (ie, mean 24-h UFC concentration of ≤ULN) at the end of the randomised withdrawal period (week 34), without up-titration during this period. The key secondary endpoint was the proportion of participants with a complete response at the end of the single-arm, open-label period (ie, period 2, week 24) without up-titration during weeks 13-24. Analysis was by intention-to-treat for all patients who received at least one dose of osilodrostat (full analysis set; key secondary endpoint) or randomised treatment (randomised analysis set; primary endpoint) and safety was assessed in all enrolled patients who received at least one dose of osilodrostat and had at least one post-baseline safety assessment. LINC 3 is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02180217, and is now complete. FINDINGS: Between Nov 12, 2014, and March 22, 2017, 202 patients were screened and 137 were enrolled. The median age was 40·0 years (31·0-49·0) and 106 (77%) participants were female. 72 (53%) participants were eligible for randomisation during the withdrawal phase, of whom 36 were assigned to continue osilodrostat and 35 were assigned to placebo; one patient was not randomly assigned due to investigator decision and continued open-label osilodrostat. More patients maintained a complete response with osilodrostat versus with placebo at week 34 (31 [86%] vs ten [29%]; odds ratio 13·7 [95% CI 3·7-53·4]; p<0·0001). At week 24, 72 (53%; 95% CI 43·9-61·1) of 137 patients maintained a complete response without up-titration after week 12. Most common adverse events (ie, occurred in >25% of participants) were nausea (57 [42%]), headache (46 [34%]), fatigue (39 [28%]), and adrenal insufficiency (38 [28%]). Hypocortisolism occurred in 70 (51%) patients and adverse events related to adrenal hormone precursors occurred in 58 (42%) patients. One patient died, unrelated to study drug, after the core study phase. INTERPRETATION: Twice-daily osilodrostat rapidly reduced mean 24-h UFC and sustained this reduction alongside improvements in clinical signs of hypercortisolism; it was also generally well tolerated. Osilodrostat is an effective new treatment option that is approved in Europe for the treatment of endogenous Cushing's syndrome and in the USA for Cushing's disease. FUNDING: Novartis Pharma AG.