薬物動態はコカインの選択中の薬力学に勝る：中毒のドーパミン仮説との和解

コカインは、代替の非薬物報酬と比較して、脳ドーパミンを超正常レベルで増加させることが知られています。中毒のドーパミン仮説によれば、この異常に大きなドーパミン反応は、コカインの使用が最初に非常にやりがいがあり、中毒性がある理由を説明します。固体神経科学的基礎にかかっていますが、この仮説はそれにもかかわらず、実験動物のコカインの選択に関する研究と調和することが困難であることが証明されています。コカインの静脈内ボーラスと非rugの代替手段（甘い水など）のどちらかの選択に直面すると、どちらも選択直後に供給されますが、ラットは予測されるように薬物を選択しませんが、代わりに非rugの代替品を強く好みます。ここでは、この発見を中毒のドーパミン仮説と和解させるという証拠を報告します。第一に、系統的な文献分析により、側坐核ドーパミンに対する静脈内コカインの影響の遅延は数十秒であり、非薬物報酬の影響よりもかなり長いことが明らかになりました。第二に、これは、これらの遅延の行動上のプロキシとして、自己投与中のコカインの省略に対する応答時間を測定することによって確認されました。最後に、薬物とNondrugの報酬の両方に増加する遅延を追加することにより、選択中に薬物遅延の影響が減少した場合、ラットは選択をコカインにシフトしました。全体として、この研究は、中毒のドーパミン仮説によって仮定されているように、コカインは実際に報酬の大きさが超正常であることを示唆していますが、その薬物動態が代替よりも本質的に遅れた報酬になるため、選択中はあまり好まれません。ラットでの以前の薬物選択研究を、間国間選択研究として再構成することにより、遅延の割引効果は、超正規のものを含む報酬をspareしまないこと、および選択中に薬物動態が薬力学に勝ることを明らかにしています。

Cocaine is known to increase brain dopamine at supranormal levels in comparison to alternative nondrug rewards. According to the dopamine hypothesis of addiction, this abnormally large dopamine response would explain why cocaine use is initially highly rewarding and addictive. Though resting on solid neuroscientific foundations, this hypothesis has nevertheless proven difficult to reconcile with research on cocaine choice in experimental animals. When facing a choice between an intravenous bolus of cocaine and a nondrug alternative (e.g., sweet water), both delivered immediately after choice, rats do not choose the drug, as would be predicted, but instead develop a strong preference for the nondrug alternative. Here we report evidence that reconciles this finding with the dopamine hypothesis of addiction. First, a systematic literature analysis revealed that the delays of effects of intravenous cocaine on nucleus accumbens dopamine are of the order of tens of seconds and are considerably longer than those of nondrug reward. Second, this was confirmed by measuring response times to cocaine omission during self-administration as a behavioral proxy of these delays. Finally, when the influence of the drug delays was reduced during choice by adding an increasing delay to both the drug and nondrug rewards, rats shifted their choice to cocaine. Overall, this study suggests that cocaine is indeed supranormal in reward magnitude, as postulated by the dopamine hypothesis of addiction, but is less preferred during choice because its pharmacokinetics makes it an inherently more delayed reward than the alternative. Reframing previous drug choice studies in rats as intertemporal choice studies reveals that the discounting effects of delays spare no rewards, including supranormal ones, and that during choice, pharmacokinetics trumps pharmacodynamics.