選択的甲状腺ホルモン受容体ベータ（TRβ）アゴニスト：代謝および神経変性障害の治療のための新しい視点

甲状腺ホルモン（THS）は、成長、発達、代謝など、多くの生理学的プロセスに有意な影響を誘発します。甲状腺ホルモンの不足は、正常な健康と互換性がありません。ほとんどのTHS効果は、2つの異なる甲状腺ホルモン受容体（TR）アイソフォーム、すなわちTRαおよびTRβによって媒介され、THがTHの主な有益な効果に関与することが知られています。脳では、ニューロン発達におけるTRαアイソフォームの重要な役割にもかかわらず、TRβは再陽イオンプロセスで役割を果たすことが提案されています。その結果、過去20年にわたって、肝臓（トリグリセリドとコレステロール低下）および中枢神経系（CNS）（CNS）（乏突起伸展）（オリゴデンドロサイト増殖）に対する有益な作用を除去できる甲状腺ホルモン類似体の開発に、心臓への有害な効果への有害な効果からの多くの努力が適用されてきました。と骨。ソベチローム（GC-1）およびその後エプロチロム（KB2115）は、ハロゲン、ビアリルエーテル酸素、アミノ酸症の側鎖が存在しないため、ソベチロムがチロニンの構造とは異なるTRβ選択的チロミメティクスの最初の例でした。両方の甲状腺類学が、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性炎（NASH）に対する奨励された作用を示したが、肝細胞の増殖の刺激において、それぞれ第1相1および第2対3相の臨床試験の後に停止した。近年、分子および構造生物学の進歩により、TRアイソフォーム選択的結合を示す新しい選択的甲状腺ホルモン模倣学の設計、および/または肝臓および組織選択的取り込み（MGL-3196）およびHep-DireeletがProdrug VK2809（MB07811）は、おそらく最も有望な脂質低下の2つを表す現在、第2対3相臨床試験中。より最近では、ADME毒性アッセイの包括的なパネルの適用により、in vitroおよびin vivoの両方で非常に強力な脂質低下剤として、新規甲状腺模倣IS25とそのプロドラッグTG68の選択が可能になりました。脂質異常症やその他の肝臓の病理に加えて、THS類似体は、多発性硬化症（MS）などの神経変性疾患の治療にも価値がある可能性があります。SOB-AM2は、ソブチロームのCNS選択的プロドラッグが、マウスの脱髄モデルの脳と脊髄の重要なミエリン修復を促進することが示されており、ヒトの臨床試験に急速に移動しています。これらすべての発見をまとめると、代謝および/または細胞分化の変化を特徴とする多種多様な人間の病理を標的とする際の選択的甲状腺類の大きな可能性をサポートしています。

Thyroid hormones (THs) elicit significant effects on numerous physiological processes, such as growth, development, and metabolism. A lack of thyroid hormones is not compatible with normal health. Most THs effects are mediated by two different thyroid hormone receptor (TR) isoforms, namely TRα and TRβ, with the TRβ isoform known to be responsible for the main beneficial effects of TH on liver. In brain, despite the crucial role of TRα isoform in neuronal development, TRβ has been proposed to play a role in the remyelination processes. Consequently, over the past two decades, much effort has been applied in developing thyroid hormone analogs capable of uncoupling beneficial actions on liver (triglyceride and cholesterol lowering) and central nervous system (CNS) (oligodendrocyte proliferation) from deleterious effects on the heart, muscle and bone. Sobetirome (GC-1) and subsequently Eprotirome (KB2115) were the first examples of TRβ selective thyromimetics, with Sobetirome differing from the structure of thyronines because of the absence of halogens, biaryl ether oxygen, and amino-acidic side chain. Even though both thyromimetics showed encouraging actions against hypercholesterolemia, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and in the stimulation of hepatocytes proliferation, they were stopped after Phase 1 and Phase 2-3 clinical trials, respectively. In recent years, advances in molecular and structural biology have facilitated the design of new selective thyroid hormone mimetics that exhibit TR isoform-selective binding, and/or liver- and tissue-selective uptake, with Resmetirom (MGL-3196) and Hep-Direct prodrug VK2809 (MB07811) probably representing two of the most promising lipid lowering agents, currently under phase 2-3 clinical trials. More recently the application of a comprehensive panel of ADME-Toxicity assays enabled the selection of novel thyromimetic IS25 and its prodrug TG68, as very powerful lipid lowering agents both in vitro and in vivo. In addition to dyslipidemia and other liver pathologies, THs analogs could also be of value for the treatment of neurodegenerative diseases, such as multiple sclerosis (MS). Sob-AM2, a CNS- selective prodrug of Sobetirome has been shown to promote significant myelin repair in the brain and spinal cord of mouse demyelinating models and it is rapidly moving into clinical trials in humans. Taken together all these findings support the great potential of selective thyromimetics in targeting a large variety of human pathologies characterized by altered metabolism and/or cellular differentiation.