2,6-ジフルオロベンジルエーテルシリーズのフェニル（（R）-3-フェニルピロリジン-3-イル）スルホンの発見驚くほど強力で選択的で経口的にバイオアベイル可能なRORγT逆アゴニストとして

炎症性疾患を治療するためにRORγTの経口逆アゴニストを発見するために、新しい2,6-ジフルオロベンジルエーテルシリーズのシクロペンチルスルホンは、対応するアルコール誘導体よりも驚くほど強力であることがわかりました。より最適化されたフェニル（（R）-3-フェニルピロリジン-3-イル）スルホンテンプレートと組み合わせると、2,6-ジフルオロベンジルエーテルは非常に強力なRORγT逆アゴニストのセットを生成しました（例えば、化合物26、RORγTGAL4 EC50 11 NMMMMMMMMM）PXR、LXRα、LXRβに対して非常に選択的です。ヒトおよびマウスの肝臓ミクロソームの安定性を最適化した後、化合物29および38をin vivoで評価し、マウスの経口バイオアベイラビリティ（それぞれ56％と101％）を持っていることがわかりました。RORγTの化合物27のX線共結晶構造は、かさばるベンジルエーテル基がタンパク質のヘリックス11を部分的に除去して、ベンジルエーテル部分をうまく収容し、正味の効力ゲインを引き起こす新しい拡大結合部位を作成することを明らかにしました。。

In an effort to discover oral inverse agonists of RORγt to treat inflammatory diseases, a new 2,6-difluorobenzyl ether series of cyclopentyl sulfones were found to be surprisingly more potent than the corresponding alcohol derivatives. When combined with a more optimized phenyl ((R)-3-phenylpyrrolidin-3-yl)sulfone template, the 2,6-difluorobenzyl ethers yielded a set of very potent RORγt inverse agonists (e.g., compound 26, RORγt Gal4 EC50 11 nM) that are highly selective against PXR, LXRα and LXRβ. After optimizing for stability in human and mouse liver microsomes, compounds 29 and 38 were evaluated in vivo and found to have good oral bioavailability (56% and 101%, respectively) in mice. X-ray co-crystal structure of compound 27 in RORγt revealed that the bulky benzyl ether group causes helix 11 of the protein to partially uncoil to create a new, enlarged binding site, which nicely accommodates the benzyl ether moiety, leading to net potency gain.