ペルオキシン酸虫虫による炎症誘発性タンパク質の化学修飾は、TLR4およびNF-κBの活性化を増加させる：大気汚染と酸化ストレスの健康への影響への影響

微粒子物質のような環境汚染物質は、酸化ストレスや炎症を通じて健康への悪影響を引き起こす可能性があります。ペルオキシナイトライトなどの反応性酸素および窒素種（ROS/RNS）はタンパク質を化学的に修飾できますが、免疫系と人間の健康に対するこのような修飾の影響はよく理解されていません。炎症プロセスの過程で、Toll様受容体4（TLR4）は、損傷関連分子パターン（湿気）を感知できます。ここでは、タンパク質湿疹α-シヌクレイン（α-Syn）、熱ショックタンパク質60（HSP60）、および高モビリティグループボックス1タンパク質（HMGB1）のTLR4応答と炎症誘発性の可能性を調査します。神経変性疾患および心血管疾患では、ペルオキシシニトライトによる化学修飾時に変化します。ペルオキシシニトライト修飾タンパク質については、安定したレポーター細胞株におけるTLR4および炎症誘発性転写因子NF-κBの活性化が強く強化され、炎症誘発性サイトカインTNF-α、IL-のmRNA発現と分泌の増加が発見されました。ヒト単球の1β、およびIL-8（THP-1）。TLR4を介した自然免疫のこの強化された活性化は、研究された湿潤の共有化学修飾によって媒介されます。我々の結果は、ペルオキシニトライトによって修飾されたタンパク質湿潤が、天然の湿気よりもTLR4活性化を介して炎症をより強力に増幅することを示しており、そのような修飾が定義された受容体を介して自然免疫応答を直接強化できるという最初の証拠を提供します。これらの発見は、環境汚染物質および関連ROS/RNSが、身体自身の湿気を構造的に修正することにより、急性および慢性炎症障害を促進する役割を果たす可能性があることを示唆しています。これは、現代社会で一般的である慢性神経変性、心血管または胃腸疾患に重要な結果をもたらし、人類新世の大気質と気候を改善するための行動を求めているかもしれません。

Environmental pollutants like fine particulate matter can cause adverse health effects through oxidative stress and inflammation. Reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS) such as peroxynitrite can chemically modify proteins, but the effects of such modifications on the immune system and human health are not well understood. In the course of inflammatory processes, the Toll-like receptor 4 (TLR4) can sense damage-associated molecular patterns (DAMPs). Here, we investigate how the TLR4 response and pro-inflammatory potential of the proteinous DAMPs α-Synuclein (α-Syn), heat shock protein 60 (HSP60), and high-mobility-group box 1 protein (HMGB1), which are relevant in neurodegenerative and cardiovascular diseases, changes upon chemical modification with peroxynitrite. For the peroxynitrite-modified proteins, we found a strongly enhanced activation of TLR4 and the pro-inflammatory transcription factor NF-κB in stable reporter cell lines as well as increased mRNA expression and secretion of the pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-1β, and IL-8 in human monocytes (THP-1). This enhanced activation of innate immunity via TLR4 is mediated by covalent chemical modifications of the studied DAMPs. Our results show that proteinous DAMPs modified by peroxynitrite more potently amplify inflammation via TLR4 activation than the native DAMPs, and provide first evidence that such modifications can directly enhance innate immune responses via a defined receptor. These findings suggest that environmental pollutants and related ROS/RNS may play a role in promoting acute and chronic inflammatory disorders by structurally modifying the body's own DAMPs. This may have important consequences for chronic neurodegenerative, cardiovascular or gastrointestinal diseases that are prevalent in modern societies, and calls for action, to improve air quality and climate in the Anthropocene.