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プログヌリン（PGRN）は、軟骨組織内で重要な役割を発揮するオートクリン成長因子です。しかし、PGRNを介した軟骨の恒常性の根底にある分子メカニズムはとらえどころのないままです。本研究では、軟骨細胞の恒常性の調節におけるPGRNの役割と、変形性関節症（OA）を管理するためのその治療の可能性を調査しました。PGRNレベルは、軽度のOAのヒト軟骨で有意に増加し、その発現が重度のOAで軟骨で減少することがわかりました。in vitroでは、組換えPGRNによる原発性ラット軟骨細胞の治療により、コラーゲン型IIα1鎖（COL2A1）およびアググレカンのレベルが大幅に向上し、TNFα誘発性メタロペプチダーゼ13（MMP13）およびアダムメタロペプチダーゼのモティフ5（Adombospondinのアダムメタロペプチドゼのレベルが大幅に増加しました。軟骨細胞。これらの効果はSIRT1 - / - 細胞で廃止され、軟骨細胞におけるタンパク質発現に対するPGRNの効果におけるSIRT1の原因となる役割を示しています。機械的に、PGRNはSIRT1の発現と活性を増加させ、SRY-box転写因子（SOX9）および転写因子P65（P65）のアセチル化レベルを低下させ、それによりSOX9の核移行を促進し、軟骨細胞恒常性を維持するためにTNFα誘発P65核蓄積を阻害しました。結論として、我々の調査結果は、軟骨の恒常性を維持し、PGRNのアップレギュレーションがOAを管理するための有望な戦略である可能性があるという概念を支持するPGRNの作用メカニズムを明らかにしています。
プログヌリン（PGRN）は、軟骨組織内で重要な役割を発揮するオートクリン成長因子です。しかし、PGRNを介した軟骨の恒常性の根底にある分子メカニズムはとらえどころのないままです。本研究では、軟骨細胞の恒常性の調節におけるPGRNの役割と、変形性関節症（OA）を管理するためのその治療の可能性を調査しました。PGRNレベルは、軽度のOAのヒト軟骨で有意に増加し、その発現が重度のOAで軟骨で減少することがわかりました。in vitroでは、組換えPGRNによる原発性ラット軟骨細胞の治療により、コラーゲン型IIα1鎖（COL2A1）およびアググレカンのレベルが大幅に向上し、TNFα誘発性メタロペプチダーゼ13（MMP13）およびアダムメタロペプチダーゼのモティフ5（Adombospondinのアダムメタロペプチドゼのレベルが大幅に増加しました。軟骨細胞。これらの効果はSIRT1 - / - 細胞で廃止され、軟骨細胞におけるタンパク質発現に対するPGRNの効果におけるSIRT1の原因となる役割を示しています。機械的に、PGRNはSIRT1の発現と活性を増加させ、SRY-box転写因子（SOX9）および転写因子P65（P65）のアセチル化レベルを低下させ、それによりSOX9の核移行を促進し、軟骨細胞恒常性を維持するためにTNFα誘発P65核蓄積を阻害しました。結論として、我々の調査結果は、軟骨の恒常性を維持し、PGRNのアップレギュレーションがOAを管理するための有望な戦略である可能性があるという概念を支持するPGRNの作用メカニズムを明らかにしています。
Progranulin (PGRN) is an autocrine growth factor that exerts crucial roles within cartilage tissue; however, the molecular mechanisms underlying PGRN-mediated cartilage homeostasis remain elusive. In the present study, we investigated the role of PGRN in regulating chondrocyte homeostasis and its therapeutic potential for managing osteoarthritis (OA). We found that PGRN levels are significantly increased in human cartilage in mild OA and that its expression is decreased in the cartilage in severe OA. In vitro, treatment of primary rat chondrocytes with recombinant PGRN significantly enhanced the levels of collagen type II α 1 chain (COL2A1) and aggrecan, and attenuated TNFα-induced up-regulation of matrix metallopeptidase 13 (MMP13) and ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif 5 (ADAMTS5) in chondrocytes. These effects were abrogated in SIRT1-/- cells, indicating a causative role of SIRT1 in the effects of PGRN on protein expression in chondrocytes. Mechanistically, PGRN increased SIRT1 expression and activity, which reduced the acetylation levels of SRY-box transcription factor (SOX9) and transcription factor P65 (P65) and thereby promoted nuclear translocation of SOX9 and inhibited TNFα-induced P65 nuclear accumulation to maintain chondrocyte homeostasis. In conclusion, our findings reveal a mechanism of action for PGRN that maintains cartilage homeostasis and supports the notion that PGRN up-regulation may be a promising strategy for managing OA.
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