GQ/11のロック解除Gαの阻害のための分子決定因子の描写

ヘテロミリックGタンパク質は、Gタンパク質共役受容体の細胞内シグナル伝達の必須メディエーターです。GQ/11サブファミリーはGQ、G11、G14、およびG16タンパク質で構成されており、G16を除くすべてが、構造的に関連する天然産物YM-254890およびFR900359によって阻害されます。これらの阻害剤は、すべてのGタンパク質の活性化に必要なGDP/GTP交換を防止することにより作用します。YM-254890/FR900359の相同推定結合部位は、他の3つのGタンパク質ファミリー、GS、GI/O、およびG12/13のメンバーにも見られますが、YM-254890/FR900359の公開された類似体はありません。これらのいずれかの阻害活性。YM-254890/FR900359足場がGQ/11/14のみを阻害する理由を説明するために、本研究では、GQおよびGSのYM-254890/FR900359結合部位のアミノ酸残基を交換することにより、分子選択性決定因子を描写しました。YM-254890/FR900359用のGQ様結合部位を持つGS変異体は、FR900359によって阻害され、GSの阻害を導入するには最低3つの変異が必要ですが、これはYM-254890/FR900359スカフォルド係数が示唆されています。GS、GI/O、およびG12/13阻害剤を導出することに失敗したことが証明されており、Gタンパク質のファミリー間の阻害のメカニズムが保存され、他の新規阻害剤足場による標的化の可能性を開きます。選択的GαS阻害剤の欠如では、FR900359感受性GαS変異体は、GαSシグナル伝達に対する微妙な制御が本質的である研究で有用であることが証明される可能性があります。

Heterotrimeric G proteins are essential mediators of intracellular signaling of G protein-coupled receptors. The Gq/11 subfamily consists of Gq, G11, G14, and G16 proteins, of which all but G16 are inhibited by the structurally related natural products YM-254890 and FR900359. These inhibitors act by preventing the GDP/GTP exchange, which is necessary for activation of all G proteins. A homologous putative binding site for YM-254890/FR900359 can also be found in members of the other three G protein families, Gs, Gi/o, and G12/13, but none of the published analogs of YM-254890/FR900359 have shown any inhibitory activity for any of these. To explain why the YM-254890/FR900359 scaffold only inhibits Gq/11/14, the present study delineated the molecular selectivity determinants by exchanging amino acid residues in the YM-254890/FR900359-binding site in Gq and Gs We found that the activity of a Gs mutant with a Gq-like binding site for YM-254890/FR900359 can be inhibited by FR900359, and a minimum of three mutations are necessary to introduce inhibition in Gs In all, this suggests that although the YM-254890/FR900359 scaffold has proven unsuccessful to derive Gs, Gi/o, and G12/13 inhibitors, the mechanism of inhibition between families of G proteins is conserved, opening up the possibility of targeting by other, novel inhibitor scaffolds. In lack of a selective Gαs inhibitor, FR900359-sensitive Gαs mutants may prove useful in studies where delicate control over Gαs signaling would be of the essence.