TORシグナル伝達に関する構造的洞察

ラパマイシン（TOR）の標的は、細胞成長と代謝の制御に不可欠な役割を果たす高度に保存されたセリン/スレオニンプロテインキナーゼです。TORは、細胞の恒常性のさまざまな側面を維持し、細胞の反応を多様な環境課題に組織化する2つの異なるマルチタンパク質複合体、TORC1とTORC2（ヒトのMTORC1およびMTORC2）に作用します。TORシグナル伝達を理解することへの関心は、てんかんから癌に至るまで、異常なTORのシグナル伝達をさまざまな病気に結びつけるという観察によってさらに動機付けられています。過去数年間、極低気電子顕微鏡の最近の進歩によって大部分が推進されているため、両方の酵母に由来する（M）TORC1およびその調節因子の利用可能な構造の爆発があり、いくつかの（M）TORC2構造がありましたと哺乳類。このレビューでは、これらのレポートからの主な発見を強調し、要約し、明らかにされた魅力的で予期しない分子生物学の両方と、この知識がこれらの臨床的に関連する経路を通じてシグナル伝達を操作するための新しい治療戦略に潜在的に貢献する方法について説明します。

The Target of Rapamycin (TOR) is a highly conserved serine/threonine protein kinase that performs essential roles in the control of cellular growth and metabolism. TOR acts in two distinct multiprotein complexes, TORC1 and TORC2 (mTORC1 and mTORC2 in humans), which maintain different aspects of cellular homeostasis and orchestrate the cellular responses to diverse environmental challenges. Interest in understanding TOR signaling is further motivated by observations that link aberrant TOR signaling to a variety of diseases, ranging from epilepsy to cancer. In the last few years, driven in large part by recent advances in cryo-electron microscopy, there has been an explosion of available structures of (m)TORC1 and its regulators, as well as several (m)TORC2 structures, derived from both yeast and mammals. In this review, we highlight and summarize the main findings from these reports and discuss both the fascinating and unexpected molecular biology revealed and how this knowledge will potentially contribute to new therapeutic strategies to manipulate signaling through these clinically relevant pathways.