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次世代シーケンス（NGS）は、薬物反応に関連するシトクロムP450（CYP）2D6の変動を特定しました。ただし、NGSによって生成された短い読み取りのため、新しいハプロタイプの決定は困難です。私たちは、日本の人口における新しいCYP2D6バリアントを特定し、in vitro代謝研究に基づいてCYP2D6表現型を予測することを目指しました。標的NGSパネル（PKSEQ）を使用して、990の日本のゲノムを配列決定し、次に新しいCYP2D6ハプロタイプを決定しました。N-デスメチル - タモキシフェン4-ヒドロキシル化のKM、VMAX、および内因性クリアランス（VMAX/km）は、cDNA発現CYP2D6タンパク質を使用したin vitro代謝研究によって計算されました。CYP2D6ディプラプの決定後、個人の表現型はin vitro代謝活性に基づいて予測されました。ターゲットNGSは、ファーマコゲンバリエーションコンソーシアム（Pharmvar）データベースに登録されていない14のCYP2D6バリアントを特定しました。10個の新しいハプロタイプが、PharmvarデータベースにCYP2D6 *128から *137対立遺伝子として登録されました。各対立遺伝子のvmax/km値に基づいて、 *128、 *129、 *130、 *132、および *133は、機能性のない対立遺伝子であると予測されました。本研究の結果によると、6つの正常な代謝剤（NM）と1つの中間（IM）代謝剤は、それぞれIMおよび貧弱な代謝剤（PM）として指定されました。私たちの発見は、CYP2D6の新しいハプロタイプとハプロタイプ、およびin vitroの代謝活動への影響に関する重要な洞察を提供します。
次世代シーケンス（NGS）は、薬物反応に関連するシトクロムP450（CYP）2D6の変動を特定しました。ただし、NGSによって生成された短い読み取りのため、新しいハプロタイプの決定は困難です。私たちは、日本の人口における新しいCYP2D6バリアントを特定し、in vitro代謝研究に基づいてCYP2D6表現型を予測することを目指しました。標的NGSパネル（PKSEQ）を使用して、990の日本のゲノムを配列決定し、次に新しいCYP2D6ハプロタイプを決定しました。N-デスメチル - タモキシフェン4-ヒドロキシル化のKM、VMAX、および内因性クリアランス（VMAX/km）は、cDNA発現CYP2D6タンパク質を使用したin vitro代謝研究によって計算されました。CYP2D6ディプラプの決定後、個人の表現型はin vitro代謝活性に基づいて予測されました。ターゲットNGSは、ファーマコゲンバリエーションコンソーシアム（Pharmvar）データベースに登録されていない14のCYP2D6バリアントを特定しました。10個の新しいハプロタイプが、PharmvarデータベースにCYP2D6 *128から *137対立遺伝子として登録されました。各対立遺伝子のvmax/km値に基づいて、 *128、 *129、 *130、 *132、および *133は、機能性のない対立遺伝子であると予測されました。本研究の結果によると、6つの正常な代謝剤（NM）と1つの中間（IM）代謝剤は、それぞれIMおよび貧弱な代謝剤（PM）として指定されました。私たちの発見は、CYP2D6の新しいハプロタイプとハプロタイプ、およびin vitroの代謝活動への影響に関する重要な洞察を提供します。
Next-generation sequencing (NGS) has identified variations in cytochrome P450 (CYP) 2D6 associated with drug responses. However, determination of novel haplotypes is difficult because of the short reads generated by NGS. We aimed to identify novel CYP2D6 variants in the Japanese population and predict the CYP2D6 phenotype based on in vitro metabolic studies. Using a targeted NGS panel (PKSeq), 990 Japanese genomes were sequenced, and then novel CYP2D6 haplotypes were determined. Km, Vmax, and intrinsic clearance (Vmax/Km) of N-desmethyl-tamoxifen 4-hydroxylation were calculated by in vitro metabolic studies using cDNA-expressed CYP2D6 proteins. After determination of the CYP2D6 diplotypes, phenotypes of the individuals were predicted based on the in vitro metabolic activities. Targeted NGS identified 14 CYP2D6 variants not registered in the Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar) database. Ten novel haplotypes were registered as CYP2D6*128 to *137 alleles in the PharmVar database. Based on the Vmax/Km value of each allele, *128, *129, *130, *131, *132, and *133 were predicted to be nonfunctional alleles. According to the results of the present study, six normal metabolizers (NM) and one intermediate (IM) metabolizers were designated as IM and poor metabolizers (PM), respectively. Our findings provide important insights into novel haplotypes and haplotypes of CYP2D6 and the effects on in vitro metabolic activities.
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