アトルバスタチンは、sirt1-runx2軸を介して熟成したapoe - / - マウスの骨形成を促進します

背景：スタチンは高齢患者で最も広く使用されている薬です。スタチンの最も一般的な臨床応用は、高齢性脂肪血症患者にあります。高脂肪血症の高齢マウスの骨に対するスタチンの効果とメカニズムに関する研究はほとんどありません。この研究は、高齢のアポリポタンパク質E欠損（APOE - / - ）マウスにおける骨の表現型と代謝に対するアトルバスタチンの効果と、これらの変化に関与する可能なメカニズムを調べることです。 方法：24週齢のAPOE-/ - マウスを2つのグループにランダムに割り当てました。12匹のマウスをアトルバスタチン（10 mg/kg体重/日）で12週間経口投与しました。他の人はコントロールグループを務めました。骨量と骨格微細構造は、マイクロCTを使用して決定されました。骨代謝は、血清分析、QRT-PCR、およびウエスタンブロットによって評価されました。APOE-/ - マウスからの骨髄由来間葉系幹細胞（BMSC）を骨芽細胞に分化させ、アトルバスタチンおよびサイレント情報レギュレーター1（SIRT1）阻害剤EX-527で処理しました。 結果：結果は、アトルバスタチンの長期投与が骨量を増加させ、骨骨骨の骨微細構造を改善するが、皮質骨では改善しないことを示した。さらに、血清骨形成マーカーオステオカルシン（OCN）はアトルバスタチンによって改善されましたが、骨吸収マーカーターレトレート耐性酸ホスファターゼ5B（TRAP5B）は明らかにアトルバスタチンの治療後に変化しませんでした。SIRT1、Runt関連転写因子2（Runx2）、アルカリホスファターゼ（ALP）、および骨組織中のOCNのmRNA発現は、アトルバスタチン投与後に増加しました。ウエスタンブロットは、SIRT1とRunx2で同じ傾向を示しました。in vitroの研究では、APOE - / - マウスからのBMSCがEX527で前処理された場合、アトルバスタチンによって活性化されたRUNX2、ALP、およびOCNの発現が有意に減少するか、コントロールと比較して差を示さなかったことが示されました。Runx2のタンパク質発現は同じ傾向を示しました。 結論：したがって、現在の研究は、AtorvastatinがSIRT1-RUNX2軸を調節することにより、老化したAPOE - / - マウスの骨量を増加させ、骨形成を促進できるという仮説を検証しています。

BACKGROUND: Statins are the most widely used drugs in elderly patients; the most common clinical application of statins is in aged hyperlipemia patients. There are few studies on the effects and mechanisms of statins on bone in elderly mice with hyperlipemia. The study is to examine the effects of atorvastatin on bone phenotypes and metabolism in aged apolipoprotein E-deficient (apoE-/-) mice, and the possible mechanisms involved in these changes. METHODS: Twenty-four 60-week-old apoE-/- mice were randomly allocated to two groups. Twelve mice were orally gavaged with atorvastatin (10 mg/kg body weight/day) for 12 weeks; the others served as the control group. Bone mass and skeletal microarchitecture were determined using micro-CT. Bone metabolism was assessed by serum analyses, qRT-PCR, and Western blot. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells (BMSCs) from apoE-/- mice were differentiated into osteoblasts and treated with atorvastatin and silent information regulator 1 (Sirt1) inhibitor EX-527. RESULTS: The results showed that long-term administration of atorvastatin increases bone mass and improves bone microarchitecture in trabecular bone but not in cortical bone. Furthermore, the serum bone formation marker osteocalcin (OCN) was ameliorated by atorvastatin, whereas the bone resorption marker tartrate-resistant acid phosphatase 5b (Trap5b) did not appear obviously changes after the treatment of atorvastatin. The mRNA expression of Sirt1, runt-related transcription factor 2 (Runx2), alkaline phosphatase (ALP), and OCN in bone tissue were increased after atorvastatin administration. Western blot showed same trend in Sirt1 and Runx2. The in vitro study showed that when BMSCs from apoE-/- mice were pretreated with EX527, the higher expression of Runx2, ALP, and OCN activated by atorvastatin decreased significantly or showed no difference compared with the control. The protein expression of Runx2 showed same trend. CONCLUSIONS: Accordingly, the current study validates the hypothesis that atorvastatin can increase bone mass and promote osteogenesis in aged apoE-/- mice by regulating the Sirt1-Runx2 axis.