シクロオキシゲナーゼ-2阻害は、ストレス誘発性扁桃体の活性化と不安様行動を防ぐことを防ぎます

ストレスは、気分障害と不安障害の発達と悪化の主要な危険因子であり、最近の研究では、うつ病の病因への炎症性の寄与が示唆されています。興味深いことに、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の薬理学的阻害は、小規模臨床研究における情動障害の治療に有望を示しています。ただし、COX-2阻害が感情障害に関連する行動ドメインに影響を与えるメカニズムはよく理解されていません。ここでは、急性抑制ストレス曝露に応じて、不安様行動およびin vivo基底外側扁桃体（BLA）神経活動に対する高選択阻害剤ルミラコキシブ（LMX）とのCOX-2の薬理学的阻害の効果を調べました。雄マウスでは、LMXによる前処理により、拘束ストレスによって誘導されるBLAカルシウム過渡現象の増加が妨げられ、拘束ストレス曝露後に見られる不安因子性挙動が防止されました。具体的には、LMX 5 mg kg-1の急性注射は、ライトダークボックス（LD）およびゼロ迷路（EZM）の不安様行動を減少させました。さらに、in vivo繊維測光研究では、急性ストレスがカルシウムの過渡現象を増加させ、BLAニューロンの予測活動電位頻度が増加し、これは急性LMX前処理によっても正規化されたことが示されました。これらの発見は、COX-2の薬理学的阻害がBLA細胞活動の急性ストレス誘発性の増加と不安様行動の増加を防ぐことができることを示しており、COX-2阻害が情動障害患者の不安領域症状に影響を与える神経メカニズムに対する洞察を提供します。

Stress is a major risk factor for the development and exacerbation of mood and anxiety disorders, and recent studies have suggested inflammatory contributions to the pathogenesis of depression. Interestingly, pharmacological inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) has shown promise in the treatment of affective disorders in small scale clinical studies; however, the mechanisms by which COX-2 inhibition affects behavioral domains relevant to affective disorders are not well understood. Here, we examined the effects of pharmacological inhibition of COX-2 with the highly selective inhibitor Lumiracoxib (LMX) on anxiety-like behavior and in vivo basolateral amygdala (BLA) neural activity in response to acute restraint stress exposure. In male mice, pretreatment with LMX prevented the increase in BLA calcium transients induced by restraint stress and prevented anxiogenic behavior seen after restraint stress exposure. Specifically, acute injection of LMX 5 mg kg-1 reduced anxiety-like behavior in the light-dark box (LD) and elevated-zero maze (EZM). In addition, in vivo fiber photometry studies showed that acute stress increased calcium transients and the predicted action potential frequency of BLA neurons, which was also normalized by acute LMX pretreatment. These findings indicate pharmacological inhibition of COX-2 can prevent acute stress-induced increase in BLA cellular activity and anxiety-like behavior and provides insights into the neural mechanisms by which COX-2 inhibition could affect anxiety domain symptoms in patients with affective disorders.