コイリンの非同義SNPバリアントE121KおよびV145Iが細胞の成長とカジャル体の形成に与える影響：最初の特性

コイリンは、リボ核タンパク質とテロメラーゼ、細胞周期、および細胞成長の生合成に関与する膜のないオルガネラであるカジャル体（CB）の主要成分です。CBSの破壊は、神経変性疾患および潜在的に癌に関連しています。コイリン遺伝子（COIL）には、2つの非同義SNP：RS116022828（E121K）とRS61731978（V145I）が含まれています。ここでは、これらのコイリンSNPがCB形成、コイリン細胞内局在、微小管形成、細胞の成長、コイリンの発現とタンパク質構造に対する機能的影響を初めて調査しました。E121KとV145I変異体の両方がCB形成を破壊し、生存運動ニューロンタンパク質による細胞内局在のさまざまなパターンをもたらす可能性があることを明らかにしました。注目すべきことに、E121K細胞の多くは核小体コイリンの蓄積を示しました。微小管の再生および細胞周期アッセイは、E121K細胞が細胞周期のSおよびG2/M相に閉じ込められているように見えることを示し、細胞増殖の減少をもたらしました。シリコのタンパク質構造の予測は、E121K変異がV145I変異よりもコイリン構造に大きな不安定化を引き起こしたことを示唆しました。さらに、臨床バイオインフォマティック分析により、コイリンの発現レベルが癌の種類と人種に応じて、癌の危険因子になる可能性があることが示されました。

Coilin is the main component of Cajal body (CB), a membraneless organelle that is involved in the biogenesis of ribonucleoproteins and telomerase, cell cycle, and cell growth. The disruption of CBs is linked to neurodegenerative diseases and potentially cancers. The coilin gene (COIL) contains two nonsynonymous SNPs: rs116022828 (E121K) and rs61731978 (V145I). Here, we investigated for the first time the functional impacts of these coilin SNPs on CB formation, coilin subcellular localization, microtubule formation, cell growth, and coilin expression and protein structure. We revealed that both E121K and V145I mutants could disrupt CB formation and result in various patterns of subcellular localization with survival motor neuron protein. Noteworthy, many of the E121K cells showed nucleolar coilin accumulation. The microtubule regrowth and cell cycle assays indicated that the E121K cells appeared to be trapped in the S and G2/M phases of cell cycle, resulting in reduced cell proliferation. In silico protein structure prediction suggested that the E121K mutation caused greater destabilization on the coilin structure than the V145I mutation. Additionally, clinical bioinformatic analysis indicated that coilin expression levels could be a risk factor for cancer, depending on the cancer types and races.