ブロモドメインを含むタンパク質4（BRD4）阻害剤は、AP-1発現を調節することにより血管新生を抑制します

血管新生の調節不全は、炎症、感染、免疫障害、発癌に寄与します。ブロモドメインを含むタンパク質4（BRD4）は、ヒストンタンパク質を認識し、腫瘍の成長と炎症反応を引き起こす転写調節因子として作用するエピジェネティックな読者です。汎ブロモドメインと末端外ドメイン（BET）阻害剤（+）-JQ1（1）は、血管新生を阻害することが報告されました。ただし、すべてのBETファミリーメンバーに対する（+）-JQ1の非選択性作用により、血管新生におけるBRD4およびそのブロモドメイン（BD1およびBD2）の役割はとらえどころのないままです。ここでは、強力なBRD4阻害剤ZL0513（7）を特定しました。これは、チック胚脈絡膜膜（CAM）および卵黄嚢膜（YSM）モデルに有意な抗血管新生効果を示しました。この阻害剤はまた、ヒト臍帯血管内皮細胞（HUVEC）の生存率とチューブ形成を直接抑制しました。さらに、ZL0513（7）は、血管新生を促進するタンパク質-1（AP-1）転写因子複合体の重要なメンバーであるC-JunおよびC-FOSのリン酸化を阻害することがわかった。この新規BRD4阻害剤の発見は、血管新生におけるBRD4とそのBDドメインの役割と機能をさらに解明するための強力な薬理学的ツールであることに加えて、さまざまな血管新生が測定したヒト障害における血管系を標的とする潜在的な治療戦略として役立つ可能性があることを示しています。

Angiogenesis dysregulation contributes to inflammation, infections, immune disorders, and carcinogenesis. Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) is an epigenetic reader that recognizes histone proteins and acts as a transcriptional regulator to trigger tumor growth and the inflammatory response. The pan-bromodomain and extra-terminal domain (BET) inhibitor, (+)-JQ1 (1), was reported to inhibit angiogenesis. However, owing to the non-selectivity action of (+)-JQ1 towards all BET family members, the role of BRD4 and that of its bromodomains (BD1 and BD2) in angiogenesis remains elusive. Herein, we identified a potent BRD4 inhibitor, ZL0513 (7), which exhibited significant anti-angiogenic effects in chick embryo chorioallantoic membrane (CAM) and yolk sac membrane (YSM) models. This inhibitor also directly suppressed the viability and tube formation of human umbilical vascular endothelial cells (HUVECs). Moreover, ZL0513 (7) was found to inhibit the phosphorylation of c-jun and c-fos, important members of activating protein-1 (AP-1) transcription factor complexes that enhance angiogenesis. The findings on this novel BRD4 inhibitor indicate that, in addition to being a powerful pharmacological tool for further elucidating the roles and functions of BRD4 and its BD domains in angiogenesis, it may serve as a potential therapeutic strategy for targeting the vasculature in various angiogenesis-dysregulated human diseases.