前立腺癌幹細胞を標的とする薬物薬としての抗うつ薬セルトラリンを再利用する

癌幹細胞は、前立腺癌（PCA）の腫瘍開始、進行、および腫瘍の再発に大きな役割を果たします。最近の研究は、翻訳制御された腫瘍タンパク質（TCTP）が癌幹細胞を含む幹細胞の重要な生存因子であることを示唆しています。ここでは、TCTP阻害剤セルトラリン（STL）が前立腺癌幹細胞（PCSC）を標的とできるかどうかを判断することを目指しました。コロニー形成では、球状形成、血管新生、および創傷治癒アッセイSTLは、PCSCの腫瘍形成（コロニーの成長）、血管新生（内皮チューブ形成）および転移性（創傷治癒および移動）の可能性の堅牢な阻害を示しました。興味深いことに、N-アセチルシステイン（NAC）、グルタチオン（GSH）、カタラーゼなどの抗酸化物質は、基礎となる抗PCSCターゲティングメカニズムとして酸化ストレスを含むPCSCに対するSTLの細胞毒性効果を効果的にブロックしました。細胞周期分析では、STLにさらされたPCSCでの堅牢なG0停止が示されました。特に、STLは、フリーラジカル生成、過酸化水素形成（H2O2）、脂質過酸化（LPO）を活性化することにより、アポトーシスとオートファジーの両方を誘導し、グルタチオン（GSH）のレベルを枯渇させました。さらに、共焦点を使用した表面マーカー発現解析により、STLがアルデヒドデヒドロゲナーゼ1（ALDH1）の発現レベルと分化のクラスター44（CD44）幹細胞マーカーの発現レベルを著しく調節することが明らかになりました。さらに、ウエスタンブロット分析では、用量依存的に適用されたSTL治療は、アポトーシスタンパク質1（CIAP1）発現のTCTP、リン性転換、抗アポトーシスマーカーサバイビン、および細胞阻害剤の著しい減少を引き起こしました。切断されたカスパーゼ3および切断ポリ[ADP-リボース]ポリメラーゼ1（PARP-1）発現。注目すべきことに、STLはまた、幹細胞マーカー（ALDH1およびCD44）および転写因子8（TCF8）およびリンパ酸塩エンハンサー結合因子-1（LEF1）発現レベルなどの間葉系遷移（EMT）マーカーを著しく調節しました。同時に、STLは、軽鎖（LC3）、Beclin1、オートファジー関連遺伝子（ATG5）などのオートファジーマーカーのレベルを増加させました。まとめると、私たちの研究は、STLが前立腺癌幹細胞を排除する上で効果的な治療薬になる可能性があることを示唆しています。

Cancer stem cells play a major role in tumor initiation, progression, and tumor relapse of prostate cancer (PCa). Recent studies suggest that Translationally Controlled Tumor Protein (TCTP) is a critical survival factor of stem cells including cancer stem cells. Here, we aimed to determine whether the TCTP inhibitor sertraline (STL) could target prostate cancer stem cells (PCSC). In colony formation, spheroidogenesis, angiogenesis, and wound healing assays STL showed a robust inhibition of tumorigenic (colony growth), angiogenic (endothelial tube formation) and metastatic (wound healing and migration) potential of PCSC. Interestingly, antioxidants such as N-acetyl cysteine (NAC), Glutathione (GSH) and catalase effectively blocked the cytotoxicity effect of STL on PCSC implicating oxidative stress as the underlying anti-PCSC targeting mechanism. Cell cycle analysis showed a robust G0 arrest in PCSC exposed to STL. Notably, STL induced both apoptosis and autophagy by activating free radical generation, hydrogen peroxide formation (H2O2), lipid peroxidation (LPO) and depleted the levels of glutathione (GSH). Moreover, surface marker expression analysis using confocal revealed that STL significantly down regulates the expression levels of aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1) and cluster of differentiation 44 (CD44) stem cell markers. Furthermore, in western blot analysis, STL treatment applied in a dose-dependent manner, caused a marked decrease in TCTP, phospho TCTP, anti-apoptotic markers survivin and cellular inhibitor of apoptosis protein 1 (cIAP1) expression as well as a significant increase in cleaved caspase3 and cleaved Poly [ADP-ribose] polymerase 1 (PARP-1) expression. Of note, STL also significantly down regulated the stem cell markers (ALDH1 and CD44) and epithelial to mesenchymal transition (EMT) markers such as transcription factor 8 (TCF8) and lymphoid enhancer-binding factor-1 (LEF1) expression levels. Concurrently, STL increased the levels of autophagy markers such as light chain (LC3), Beclin1 and autophagy-related gene (ATG5). Taken together, our study suggests that STL could be an effective therapeutic agent in eliminating prostate cancer stem cells.