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背景：核内のゲノムの3次元組織は、遺伝子発現を含む多くの生物学的プロセスで不可欠な役割を果たします。ゲノムは、遠位の調節要素と遺伝子をまとめるDNAループに折り畳まれます。リング型のタンパク質複合体であるコヒーシンは、DNAループの形成における主要なプレーヤーです。コヒーシンは、コアトリマーと2つのバリアントSTAGサブユニットの1つ、STAG1またはSTAG2で構成されています。バリアントのSTAGタンパク質が異なる機能を備えたコヒーシン複合体を引き起こすかどうかは理解されていません。最近の研究は、STAG1とSTAG2の役割を特徴付け始め、部分的に矛盾した結果をもたらしました。 結果：ここで、コヒーシン染色体の局在化と機能の調節におけるSTAG1とSTAG2の個々の寄与を調査するために、安定した単一ノックアウト胚性幹細胞株を生成します。コヒーシンの局在化におけるSTAG1とSTAG2の重複する役割と、遺伝子発現におけるやや異なる役割の両方を報告します。STAG1とSTAG2は、ゲノム全体で同じ部位を占有しますが、高次の複合体には一緒に存在しません。共有されたローカリゼーションにもかかわらず、STAG1とSTAG2は、遺伝子発現に異なる効果と冗長効果の両方を持っています。STAG1とSTAG2の両方の損失は、広範囲にわたるトランスクリプトームの調節不全を引き起こし、コヒーシンDNA占有率の変化、および細胞増殖の減少を引き起こします。 結論：一緒に、この研究は、適切なコヒーシン機能のための少なくとも1つの雄牛タンパク質の要件を明らかにしています。STAG1とSTAG2は、コヒーシン局在において独立した役割を持ち、遺伝子発現における重複および異なる役割の両方を持っています。マウス胚性幹細胞におけるSTAG1およびSTAG2の役割は、相対的な発現レベルのため、他の細胞タイプとは多少異なる場合があります。これらの結果は、発達および疾患の文脈中の哺乳類のゲノム組織と遺伝子発現との関連性の理解を促進します。
背景：核内のゲノムの3次元組織は、遺伝子発現を含む多くの生物学的プロセスで不可欠な役割を果たします。ゲノムは、遠位の調節要素と遺伝子をまとめるDNAループに折り畳まれます。リング型のタンパク質複合体であるコヒーシンは、DNAループの形成における主要なプレーヤーです。コヒーシンは、コアトリマーと2つのバリアントSTAGサブユニットの1つ、STAG1またはSTAG2で構成されています。バリアントのSTAGタンパク質が異なる機能を備えたコヒーシン複合体を引き起こすかどうかは理解されていません。最近の研究は、STAG1とSTAG2の役割を特徴付け始め、部分的に矛盾した結果をもたらしました。 結果：ここで、コヒーシン染色体の局在化と機能の調節におけるSTAG1とSTAG2の個々の寄与を調査するために、安定した単一ノックアウト胚性幹細胞株を生成します。コヒーシンの局在化におけるSTAG1とSTAG2の重複する役割と、遺伝子発現におけるやや異なる役割の両方を報告します。STAG1とSTAG2は、ゲノム全体で同じ部位を占有しますが、高次の複合体には一緒に存在しません。共有されたローカリゼーションにもかかわらず、STAG1とSTAG2は、遺伝子発現に異なる効果と冗長効果の両方を持っています。STAG1とSTAG2の両方の損失は、広範囲にわたるトランスクリプトームの調節不全を引き起こし、コヒーシンDNA占有率の変化、および細胞増殖の減少を引き起こします。 結論：一緒に、この研究は、適切なコヒーシン機能のための少なくとも1つの雄牛タンパク質の要件を明らかにしています。STAG1とSTAG2は、コヒーシン局在において独立した役割を持ち、遺伝子発現における重複および異なる役割の両方を持っています。マウス胚性幹細胞におけるSTAG1およびSTAG2の役割は、相対的な発現レベルのため、他の細胞タイプとは多少異なる場合があります。これらの結果は、発達および疾患の文脈中の哺乳類のゲノム組織と遺伝子発現との関連性の理解を促進します。
BACKGROUND: The three-dimensional organization of the genome in the nucleus plays an integral role in many biological processes, including gene expression. The genome is folded into DNA loops that bring together distal regulatory elements and genes. Cohesin, a ring-shaped protein complex, is a major player in the formation of DNA loops. Cohesin is composed of a core trimer and one of two variant STAG subunits, STAG1 or STAG2. It is not understood whether variant STAG proteins give rise to cohesin complexes with distinct functions. Recent studies have begun to characterize the roles of STAG1 and STAG2, with partially contradictory results. RESULTS: Here, we generate stable single-knockout embryonic stem cell lines to investigate the individual contributions of STAG1 and STAG2 in regulating cohesin chromosomal localization and function. We report both overlapping roles for STAG1 and STAG2 in cohesin localization and somewhat distinct roles in gene expression. STAG1 and STAG2 occupy the same sites across the genome, yet do not exist together in a higher order complex. Despite their shared localization, STAG1 and STAG2 have both distinct and redundant effects on gene expression. Loss of both STAG1 and STAG2 causes widespread transcriptome dysregulation, altered cohesin DNA occupancy, and reduced cell proliferation. CONCLUSIONS: Together, this work reveals the requirement of at least one STAG protein for proper cohesin function. STAG1 and STAG2 have independent roles in cohesin localization and both overlapping and distinct roles in gene expression. The roles of STAG1 and STAG2 in mouse embryonic stem cells may be somewhat different than in other cell types, due to their relative expression levels. These results advance our understanding of the link between mammalian genome organization and gene expression during development and disease contexts.
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