2型糖尿病リスク遺伝子DUSP8は視床下部JNKシグナル伝達とインスリン感受性を調節します

最近のゲノムワイド関連研究（GWAS）は、2型糖尿病（T2D）リスク遺伝子として、マイトジェン活性化プロテインキナーゼを標的とする二重特異性ホスファターゼをコードするDUSP8を特定しました。ここでは、DUSP8がマウスと人間のグルコース恒常性の視床下部制御のゲートキーパーであることを明らかにします。雄ではないが、雄性障害マウスは、グローバルまたは皮質刺激剤を放出するホルモンニューロン特異的欠失を伴うものであり、高脂肪食（HFD）にさらされた場合、全身性グルコース耐性とインスリン感受性を損なっていた。機械的には、JNKシグナル伝達の視床下部活性化によって駆動される視床下部 - 下垂体 - 副腎軸フィードバック、鈍化的な反応性、および慢性的に上昇したコルチコステロンレベルを発見しました。したがって、地球規模のJNK1アブレーション、Mediobasal視床下部におけるAAVを介したDUSP8過剰発現、またはメチラポン誘発化学副腎摘出術は、それぞれ肥満雄DUSP8-KOマウスのグルコース恒常性障害を救出しました。視床下部JNKシグナル伝達、インスリン感受性、および全身性グルコース耐性の統治におけるマウスDUSP8の性特異的役割は、MANの視床下部インスリン抵抗性とDUSP8 RS23344499リスク変異の関連を明らかにしたヒトボランティアの機能的MRIデータと一致していました。さらに、DUSP8の発現は、T2Dヒトの浸水核で増加しました。要約すると、我々の発見は、T2Dの病因で機能的な役割を果たす新しい視床下部因子としてGWAS-Centified遺伝子DUSP8を示唆しています。

Recent genome-wide association studies (GWAS) identified DUSP8, encoding a dual-specificity phosphatase targeting mitogen-activated protein kinases, as a type 2 diabetes (T2D) risk gene. Here, we reveal that Dusp8 is a gatekeeper in the hypothalamic control of glucose homeostasis in mice and humans. Male, but not female, Dusp8 loss-of-function mice, either with global or corticotropin-releasing hormone neuron-specific deletion, had impaired systemic glucose tolerance and insulin sensitivity when exposed to high-fat diet (HFD). Mechanistically, we found impaired hypothalamic-pituitary-adrenal axis feedback, blunted sympathetic responsiveness, and chronically elevated corticosterone levels driven by hypothalamic hyperactivation of Jnk signaling. Accordingly, global Jnk1 ablation, AAV-mediated Dusp8 overexpression in the mediobasal hypothalamus, or metyrapone-induced chemical adrenalectomy rescued the impaired glucose homeostasis of obese male Dusp8-KO mice, respectively. The sex-specific role of murine Dusp8 in governing hypothalamic Jnk signaling, insulin sensitivity, and systemic glucose tolerance was consistent with functional MRI data in human volunteers that revealed an association of the DUSP8 rs2334499 risk variant with hypothalamic insulin resistance in men. Further, expression of DUSP8 was increased in the infundibular nucleus of T2D humans. In summary, our findings suggest the GWAS-identified gene Dusp8 as a novel hypothalamic factor that plays a functional role in the etiology of T2D.