Aducanumab、Gantenerumab、Ban2401、およびAlz-801-Alzheimer疾患のアミロイド標的薬の最初の波は、短期的な承認の可能性を秘めています

アルツハイマー病（AD）の病因におけるベータアミロイド（Aβ）の原因と開始の役割を示唆する証拠の体はかなりのものです。しかし、臨床試験で有意義な有効性を示している抗アミロイド剤はわずかです。長時間の試験で臨床的またはバイオマーカー効果が陽性またはバイオマーカー効果を持つ抗アミロイド剤の統一特性を評価し、薬理学的特性が臨床製品プロファイルをどのように決定するかを分析しました。短期承認の可能性を秘めた4人の薬剤は、これらの基準を満たしています：注射可能な抗体、アドカヌマブ、ガンテネルマブ、およびBan2401、および小分子経口剤ALZ-801。AducanumabとBan2401は、臨床およびバイオマーカーの両方の結果に有意な有効性を示しました。ガンテネルマブは、これまでに臨床効果が報告されていない有意なバイオマーカー効果を示しました。Alz-801は、アポリポタンパク質E遺伝子のε4対立遺伝子（ApoE4）および海馬量の用量依存性保存のホモ接合性患者の高リスク集団に有意な臨床効果を示しました。これらの薬剤の薬理学的特性、すなわちAβオリゴマーの選択性、血漿半減期、脳の浸透、および脳曝露をピークにする時間がどのように臨床プロファイルを決定するかを調査しました。これらの薬剤によって共有される重要な特性は、さまざまな程度ではあるが、神経毒性可溶性Aβオリゴマーを関与させる能力です。アドカヌマブとガンテネルマブは、オリゴマーを部分的に標的にしたが、ほとんどが不溶性アミロイドプラークを除去します。Ban2401は、プラークよりも可溶性プロトフィブリル（大きなオリゴマー）を優先的に標的とします。Alz-801は、プラークに結合せずにオリゴマーの形成をブロックします。Aβオリゴマーと脳曝露の選択性の程度は、臨床的有効性の大きさと開始を促進しますが、プラークのクリアランスは血管新生脳浮腫に関連しています。アドカヌマブとBAN2401の最高用量のみがわずかな有効性を示し、特にAPOE4キャリアでは血管新生浮腫のリスクの増加により、より高い投与が制限されます。これらの制限は回避でき、アミロイドプラークを除去することなくAβオリゴマーの形成またはブロックを選択的に阻害する小分子剤によって有効性が改善されます。最も進んだ選択的抗オリゴマー剤は、ホモ接合APOE4/4 AD被験者の有効性を示したトロミプロ酸塩の最適化された経口プロドラッグであるAlz-801です。ALZ-801は、血管新生浮腫の証拠なしに、臨床用量でのAβ42オリゴマーの形成を選択的かつ完全に阻害し、ホモ接合APOE4/4患者の初期AD患者の第3相試験で評価されます。臨床測定に加えて、第3相試験では、脳脊髄液、血漿、およびイメージングバイオマーカーが含まれ、ADの病因と疾患の進行への影響における可溶性Aβオリゴマーの役割に関するさらなる洞察を得ることができます。

The body of evidence suggesting a causative, initiating role of beta amyloid (Aβ) in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD) is substantial. Yet, only a few anti-amyloid agents have shown meaningful efficacy in clinical trials. We evaluated the unifying characteristics of anti-amyloid agents with positive clinical or biomarker effects in long-duration trials and analyzed how pharmacological characteristics determine their clinical product profiles. Four agents with the potential for near term approval fulfill these criteria: the injectable antibodies, aducanumab, gantenerumab, and BAN2401, and a small molecule oral agent, ALZ-801. Aducanumab and BAN2401 showed significant efficacy on both clinical and biomarker outcomes; gantenerumab showed significant biomarker effects, with no clinical efficacy reported to date; and ALZ-801 showed significant clinical effects in the high-risk population of patients homozygous for the ε4 allele of apolipoprotein E gene (APOE4) and a dose-dependent preservation of hippocampal volume. We explored how the pharmacological properties of these agents, namely selectivity for Aβ oligomers, plasma half-life, brain penetration, and time to peak brain exposure, determine their clinical profiles. A crucial characteristic shared by these agents is their ability to engage neurotoxic soluble Aβ oligomers, albeit to various degrees. Aducanumab and gantenerumab partially target oligomers, while mostly clearing insoluble amyloid plaques; BAN2401 preferentially targets soluble protofibrils (large oligomers) over plaques; and ALZ-801 blocks the formation of oligomers without binding to plaques. The degree of selectivity for Aβ oligomers and brain exposure drive the magnitude and onset of clinical efficacy, while the clearance of plaques is associated with vasogenic brain edema. Only the highest doses of aducanumab and BAN2401 show modest efficacy, and higher dosing is limited by increased risk of vasogenic edema, especially in APOE4 carriers. These limitations can be avoided, and efficacy improved by small molecule agents that selectively inhibit the formation or block the toxicity of Aβ oligomers without clearing amyloid plaques. The most advanced selective anti-oligomer agent is ALZ-801, an optimized oral prodrug of tramiprosate, which demonstrated efficacy in homozygous APOE4/4 AD subjects. ALZ-801 selectively and fully inhibits the formation of Aβ42 oligomers at the clinical dose, without evidence of vasogenic edema, and will be evaluated in a phase 3 trial in homozygous APOE4/4 patients with early AD. In addition to clinical measures, the phase 3 trial will include cerebrospinal fluid, plasma, and imaging biomarkers to gain further insights into the role of soluble Aβ oligomers in the pathogenesis of AD and their impact on disease progression.