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各[式:テキストを参照] T細胞受容体(TCR)はメカノセンサーとして機能します。TCRは、クロノタイプのTCR [式:テキストを参照]リガンド結合ヘテロダイマーと非共有関連のCD3シグナル伝達サブユニットで構成されています。主要組織適合性複合体分子(PMHC)に配置された抗原ペプチドであるリガンドに結合すると、TCR [式:テキストを参照]は、ピコネウトンレベルの負荷の下でより長い結合寿命があります。この「キャッチボンド」の動作の原子的メカニズムは不明です。ここでは、TCR [式:テキストを参照] -PMHC複合体とそのバリアントの分子動力学シミュレーションを実行して、このメカニズムと任意の付随するTCR [式:テキストを参照]ドメインAllosteryを特定します。TCR [式:Textを参照] -PMHCインターフェイスは、PMHC結合相補性決定領域(CDR)ループを含むVαとVβ変数ドメインの間の相対運動を介してコントロールのレベルを導入し、占有のスペクトルを導入します。適切な負荷がなければ、界面接触は不安定ですが、十分な負荷を適用するとVα-Vβの動きが抑制され、界面が安定します。第2レベルのコントロールは、CαおよびCβ定数ドメイン、特にCβとその突出したFGループによって発揮され、4つのTCR [式:テキストを参照]ドメインとPMHCリガンドの間に不一致のインターフェイスを作成します。適用された負荷は、TCR [式:テキストを参照]分子の変形により適合を強化します。したがって、キャッチボンドには、TCR [式:テキストを参照]立体構造、ドメイン間の動き、および界面接触ダイナミクス全体が含まれます。機械のこの多層アーキテクチャは、負荷およびPMHC認識に対する細胞応答の微調整を促進します。生殖系由来のTCR [式:テキストを参照]エクトドメインは構造的に保存されているため、提案されたメカニズムは、免疫監視中に多様な[式:テキストを参照] T細胞レパートリーを構成するTCRによって積極的に動作するように普遍的に採用できます。
各[式:テキストを参照] T細胞受容体(TCR)はメカノセンサーとして機能します。TCRは、クロノタイプのTCR [式:テキストを参照]リガンド結合ヘテロダイマーと非共有関連のCD3シグナル伝達サブユニットで構成されています。主要組織適合性複合体分子(PMHC)に配置された抗原ペプチドであるリガンドに結合すると、TCR [式:テキストを参照]は、ピコネウトンレベルの負荷の下でより長い結合寿命があります。この「キャッチボンド」の動作の原子的メカニズムは不明です。ここでは、TCR [式:テキストを参照] -PMHC複合体とそのバリアントの分子動力学シミュレーションを実行して、このメカニズムと任意の付随するTCR [式:テキストを参照]ドメインAllosteryを特定します。TCR [式:Textを参照] -PMHCインターフェイスは、PMHC結合相補性決定領域(CDR)ループを含むVαとVβ変数ドメインの間の相対運動を介してコントロールのレベルを導入し、占有のスペクトルを導入します。適切な負荷がなければ、界面接触は不安定ですが、十分な負荷を適用するとVα-Vβの動きが抑制され、界面が安定します。第2レベルのコントロールは、CαおよびCβ定数ドメイン、特にCβとその突出したFGループによって発揮され、4つのTCR [式:テキストを参照]ドメインとPMHCリガンドの間に不一致のインターフェイスを作成します。適用された負荷は、TCR [式:テキストを参照]分子の変形により適合を強化します。したがって、キャッチボンドには、TCR [式:テキストを参照]立体構造、ドメイン間の動き、および界面接触ダイナミクス全体が含まれます。機械のこの多層アーキテクチャは、負荷およびPMHC認識に対する細胞応答の微調整を促進します。生殖系由来のTCR [式:テキストを参照]エクトドメインは構造的に保存されているため、提案されたメカニズムは、免疫監視中に多様な[式:テキストを参照] T細胞レパートリーを構成するTCRによって積極的に動作するように普遍的に採用できます。
Each [Formula: see text]T cell receptor (TCR) functions as a mechanosensor. The TCR is comprised of a clonotypic TCR[Formula: see text] ligand-binding heterodimer and the noncovalently associated CD3 signaling subunits. When bound by ligand, an antigenic peptide arrayed by a major histocompatibility complex molecule (pMHC), the TCR[Formula: see text] has a longer bond lifetime under piconewton-level loads. The atomistic mechanism of this "catch bond" behavior is unknown. Here, we perform molecular dynamics simulation of a TCR[Formula: see text]-pMHC complex and its variants under physiologic loads to identify this mechanism and any attendant TCR[Formula: see text] domain allostery. The TCR[Formula: see text]-pMHC interface is dynamically maintained by contacts with a spectrum of occupancies, introducing a level of control via relative motion between Vα and Vβ variable domains containing the pMHC-binding complementarity-determining region (CDR) loops. Without adequate load, the interfacial contacts are unstable, whereas applying sufficient load suppresses Vα-Vβ motion, stabilizing the interface. A second level of control is exerted by Cα and Cβ constant domains, especially Cβ and its protruding FG-loop, that create mismatching interfaces among the four TCR[Formula: see text] domains and with a pMHC ligand. Applied load enhances fit through deformation of the TCR[Formula: see text] molecule. Thus, the catch bond involves the entire TCR[Formula: see text] conformation, interdomain motion, and interfacial contact dynamics, collectively. This multilayered architecture of the machinery fosters fine-tuning of cellular response to load and pMHC recognition. Since the germline-derived TCR[Formula: see text] ectodomain is structurally conserved, the proposed mechanism can be universally adopted to operate under load during immune surveillance by diverse [Formula: see text]TCRs constituting the T cell repertoire.
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