CISとトランス効果は、プロモーターとエンハンサーの進化に異なる貢献をします

背景：種間の遺伝子発現の違いは、CIとトランス効果の両方によって駆動されます。CIS効果は、標的遺伝子と同じDNA分子に位置する遺伝的変異によって引き起こされますが、トランス効果は拡散性要素に影響を与える遺伝的変異が原因です。以前の研究では、主に遺伝子レベルでのCISおよびトランス効果の影響を評価しています。ただし、CISとトランスがエンハンサーやプロモーターなどの調節要素にどのように影響するかは、よく理解されていないままです。ここでは、胚性幹細胞における数千の個々の調節要素の転写出力を直接測定し、ヒトとマウスの間のCIとトランス効果を測定するために、大規模な並列レポーターアッセイを使用します。 結果：私たちのアプローチは、CIS効果が転写された調節要素全体に広がっていることを明らかにし、最も強いCI効果は、強力な転写活性化因子によって認識されるモチーフの破壊に関連していることが明らかになりました。逆に、トランス効果はプロモーターよりもエンハンサーではまれですが、エンハンサーでは強く、ヒトとマウスの間で異なる表現される転写因子のサブセットに関連していることがわかります。CIS-Transの補償はプロモーター内で一般的であることがわかりますが、エンハンサーでのCIS-Transの広範な補償の証拠は見られません。CIS-Transの補償は、エンハンサーの冗長性と逆相関しており、そのような補償が複数のエンハンサーにわたってしばしば発生する可能性があることを示唆しています。 結論：我々の結果は、複雑な哺乳類ゲノムのプロモーターとエンハンサーの間の進化モードの違いを強調し、個々の調節要素の進化を研究することが、遺伝子発現進化のテンポとモードを理解するために重要であることを示しています。

BACKGROUND: Gene expression differences between species are driven by both cis and trans effects. Whereas cis effects are caused by genetic variants located on the same DNA molecule as the target gene, trans effects are due to genetic variants that affect diffusible elements. Previous studies have mostly assessed the impact of cis and trans effects at the gene level. However, how cis and trans effects differentially impact regulatory elements such as enhancers and promoters remains poorly understood. Here, we use massively parallel reporter assays to directly measure the transcriptional outputs of thousands of individual regulatory elements in embryonic stem cells and measure cis and trans effects between human and mouse. RESULTS: Our approach reveals that cis effects are widespread across transcribed regulatory elements, and the strongest cis effects are associated with the disruption of motifs recognized by strong transcriptional activators. Conversely, we find that trans effects are rare but stronger in enhancers than promoters and are associated with a subset of transcription factors that are differentially expressed between human and mouse. While we find that cis-trans compensation is common within promoters, we do not see evidence of widespread cis-trans compensation at enhancers. Cis-trans compensation is inversely correlated with enhancer redundancy, suggesting that such compensation may often occur across multiple enhancers. CONCLUSIONS: Our results highlight differences in the mode of evolution between promoters and enhancers in complex mammalian genomes and indicate that studying the evolution of individual regulatory elements is pivotal to understand the tempo and mode of gene expression evolution.