フクチン欠損マウスの骨格筋におけるミトコンドリア機能障害は、運動および5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチド誘発救助に耐性があります

新しい発見：この研究の中心的な問題は何ですか？骨格筋のフクチン欠乏症はミトコンドリア機能障害を引き起こし、もしそうなら、アンプ活性化プロテインキナーゼ（AMPK）刺激を5-アミノイミダゾール-4-カルボンコアミドリボヌクレオチドを介して、ミトコンドリア生合成および自己麻薬の調節を通じてこれを減衰させることができますか？主な発見とその重要性は何ですか？ミトコンドリア機能障害はフクチン欠乏症に関連しており、AMPK刺激はミトコンドリア機能よりも筋肉収縮性に大きく利益を得る可能性があります。 要約：ジストロフィン - グリコタンパク質複合体（DGC）の破壊は、明らかに、筋肉ジストロフィーとジストログリコナ症のさまざまな形態の根底にある主要な基礎ですが、DGCの破壊の細胞的結果はまだ調査中です。ミトコンドリアの異常は明らかな結果となり、ジストロフィー疾患の病理の貢献者になりつつあります。本明細書では、二次性ジストログリカノタティのモデルであるフクチン遺伝子（MYF5/FKTN-KOマウス（FKTN KO））の筋肉特異的欠失が筋肉強度が約30％低く（p <0.001）、ミトコンドリアの16％低いミトコンドリアの筋肉強度（p <0.001）が30％低くなることを示しています。健康な同腹仔コントロール（LM）と比較した呼吸機能（p = 0.002）。また、ミトコンドリア生合成の一次転写因子であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γコアクチベーター1α（PGC-1α）（P = 0.004）の遺伝子の遺伝子の発現が約80％低いことを観察しました。欠陥。PGC-1αは、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）によるリン酸化を介して翻訳後に調節されます。AMPKアゴニスト5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチド（AICAR）による治療は、FKTN KOマウス（P = 0.458）のミトコンドリア障害を救うことができませんでしたが（P = 0.458）、傷害後の筋肉収縮性の回復に有益な（〜30％）効果がありました。生理食塩水処理と比較したLMおよびFKTN KOマウス（P = 0.006）。筋肉収縮機能に対するAICARを介したAMPK刺激の有益な効果は、損傷および/または機能不全のオルガネラのクリアランスに重要な骨格筋のオートファジーの調節というAMPKの他の役割によって部分的に説明されます。このデータから2つの主要な結論を引き出すことができます。（1）フクチンの欠失は、ジストログリカノパシー疾患の病理に寄与する可能性が高い固有の筋肉の代謝欠陥を生成し、（2）AICAR治療は、AMPKシグナルが可能な標的としての標的としてのAMPKシグナルを示唆する損傷後の筋肉収縮機能の回復を促進します。治療戦略。

NEW FINDINGS: What is the central question of this study? Does fukutin deficiency in skeletal muscle cause mitochondrial dysfunction, and if so, can AMP-activated protein kinase (AMPK) stimulation via 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide attenuate this through regulation of mitochondrial biogenesis and autophagy? What is the main finding and its importance? Mitochondrial dysfunction is associated with fukutin deficiency and AMPK stimulation may benefit muscle contractility to a greater extent than mitochondrial function. ABSTRACT: Disruptions in the dystrophin-glycoprotein complex (DGC) are clearly the primary basis underlying various forms of muscular dystrophies and dystroglycanopathies, but the cellular consequences of DGC disruption are still being investigated. Mitochondrial abnormalities are becoming an apparent consequence and contributor to dystrophy disease pathology. Herein, we demonstrate that muscle-specific deletion of the fukutin gene (Myf5/fktn-KO mice (Fktn KO)), a model of secondary dystroglycanopathy, results in ∼30% lower muscle strength (P < 0.001) and 16% lower mitochondrial respiratory function (P = 0.002) compared to healthy littermate controls (LM). We also observed ∼80% lower expression of the gene for peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC-1α) (P = 0.004), a primary transcription factor for mitochondrial biogenesis, in Fktn KO mice that likely contributes to the mitochondrial defects. PGC-1α is post-translationally regulated via phosphorylation by AMP-activated protein kinase (AMPK). Treatment with the AMPK agonist 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR) failed to rescue mitochondrial deficits in Fktn KO mice (P = 0.458) but did have beneficial (∼30% greater) effects on recovery of muscle contractility following injury in both LM and Fktn KO mice compared to saline treatment (P = 0.006). The beneficial effects of AMPK stimulation via AICAR on muscle contractile function may be partially explained by AMPK's other role of regulating skeletal muscle autophagy, a cellular process critical for clearance of damaged and/or dysfunctional organelles. Two primary conclusions can be drawn from this data: (1) fukutin deletion produces intrinsic muscular metabolic defects that likely contribute to dystroglycanopathy disease pathology, and (2) AICAR treatment accelerates recovery of muscle contractile function following injury suggesting AMPK signalling as a possible target for therapeutic strategies.