SALL4はEMTを標的とすることにより、乳がんの腫瘍の進行を促進します

SAL様タンパク質4（SALL4）は乳がんで過剰発現しており、乳がんの進行に寄与する可能性がありますが、分子メカニズムは不明のままです。ここでは、371人の中国の乳がん患者371人のグループ内で、SALL4は全体的な症例の低いグレード（p = .002）およびプロゲステロン受容体陽性（p = .004）に関連していることがわかりました。管腔症例の場合は、低いKi67（p = .045）および高ビメンチン（p = .007）。リンパ節転移においてSALL4発現が高い患者は、発現が低い患者よりも生存率が著しく悪化しました。トリプルネガティブ乳癌細胞株MDA-MB-231-RED-FLUC-GFPにおけるSALL4のノックアウトは、in vitroでの増殖、クローン原性形成、移動、およびマンモスフェア形成の抑制能力、腫瘍形成、および肺コロニー形成を生成しました。一方、SALL4の過剰発現は、in vitroでの移動とマンモスフェア形成を促進し、in vivoでの腫瘍形成性を促進しました。機械的には、SALL4発現と亜鉛フィンガーE-Box Homeobox 1（ZEB1）、ビメンチン、スラグ、カタツムリを含む間葉マーカーとの間には正の相関がありました。クロマチン免疫沈降実験は、SALL4がビメンチンのプロモーター領域に結合できることを示しました（-778〜 -550 bp）。まとめると、SALL4は、そのプロモーターに直接結合することにより、ビメンチンのような間葉系マーカーを誘導することにより、乳がんの腫瘍の進行を促進すると仮定します。一次部位と比較して転移リンパ節のSALL4レベルの増加は、乳がんの重要な貧弱な生存マーカーです。

Sal-like protein 4 (SALL4) is overexpressed in breast cancer and might contribute to breast cancer progression, but the molecular mechanism remains unknown. Here, we found that within a group of 371 ethnic Chinese breast cancer patients, SALL4 was associated with lower grade (P = .002) and progesterone receptor positivity (P = .004) for overall cases; lower Ki67 (P = .045) and high vimentin (P = .007) for luminal cases. Patients with high SALL4 expression in lymph node metastasis showed a significantly worse survival than those with low expression. Knockout of SALL4 in a triple-negative breast cancer cell line MDA-MB-231-Red-FLuc-GFP led to suppressed ability in proliferation, clonogenic formation, migration, and mammosphere formation in vitro, tumorigenicity and lung colonization in vivo. On the other hand, overexpression of SALL4 enhanced migration and mammosphere formation in vitro and tumorigenicity in vivo. Mechanistically, there was a positive correlation between SALL4 expression and mesenchymal markers including Zinc finger E-box binding homeobox 1 (ZEB1), vimentin, Slug, and Snail in vivo. Chromatin immunoprecipitation experiment indicated that SALL4 can bind to the promoter region of vimentin (-778 to -550 bp). Taken together, we hypothesize that SALL4 promotes tumor progression in breast cancer by inducing the mesenchymal markers like vimentin through directly binding to its promoter. Increased SALL4 level in metastatic lymph node relative to the primary site is an important poor survival marker in breast cancer.