突然変異体PolqおよびPolz/Rev3L DNAポリメラーゼは、エキソヌクレアーゼドメインの外側の極変異を有する腫瘍のある腫瘍の患者の好ましい生存に寄与する可能性があります

背景：DNAの複製と修復に関連するDNAポリメラーゼである極のエキソヌクレアーゼドメインの変異は、超高変異速度の癌につながります。ほとんどの研究は、極変異を伴う腸内および子宮がんに焦点を当てています。これらの癌は、有意な免疫細胞浸潤と好ましい予後を示します。他のDNAポリメラーゼの機能の喪失が極性に協力して、超amutator表現型を生成できるかどうかに疑問を投げかけました。 方法：14種類のDNAポリメラーゼの突然変異頻度を調査するために、がんゲノムアトラスの15のがんタイプの症例とデータを使用しました。腫瘍変異の負担、患者の転帰（無病生存）、および推定によって測定された免疫細胞浸潤がPOLQおよびPOLZ/REV3Lの変異に起因するかどうかをテストしました。 結果：極変異を伴う結腸直腸、胃がん、子宮内膜がんの36％は、POLQ（E/Q）、POLZ/REV3L（E/Z）、またはDNAポリメラーゼ（E/Z/Q）に追加の突然変異をもたらしました。これらの腫瘍の突然変異負担は、極のみの（E）変異腫瘍と比較して有意に大きかった（P <0.001）。さらに、E/Q、E/Z、およびE/Q/Z変異腫瘍は、極エキソヌクレアーゼドメインの変異の頻度の増加を抱えていました（P = 0.013）。TCGA内の結腸直腸、胃および子宮内膜E/Q、E/Z、およびE/Q/Z変異腫瘍は、極変異がエキソヌクレアーゼドメインの外で発生したとしても、100％の無病生存率を示しました（P = 0.003）。しかし、これらの腫瘍の免疫スコアは、極突然変異状態ではなく、マイクロサテライト不安定性（MSI）に関連していました。これは、宿主の免疫応答が、このコホートでの超微小腫瘍腫瘍の長期の病気のない生存の唯一のメカニズムではない可能性があることを示唆しています。 結論：この研究の結果は、極変異体腫瘍のPolqとRev3Lの変異がさらなる調査を受けるべきであることを示しています。PolqおよびRev3L変異が極変異体腫瘍患者の超微小因子表現型と好ましい結果に寄与するかどうかを判断する必要があります。

BACKGROUND: Mutations in the exonuclease domain of POLE, a DNA polymerase associated with DNA replication and repair, lead to cancers with ultra-high mutation rates. Most studies focus on intestinal and uterine cancers with POLE mutations. These cancers exhibit a significant immune cell infiltrate and favorable prognosis. We questioned whether loss of function of other DNA polymerases can cooperate to POLE to generate the ultramutator phenotype. METHODS: We used cases and data from 15 cancer types in The Cancer Genome Atlas to investigate mutation frequencies of 14 different DNA polymerases. We tested whether tumor mutation burden, patient outcome (disease-free survival) and immune cell infiltration measured by ESTIMATE can be attributed to mutations in POLQ and POLZ/REV3L. RESULTS: Thirty six percent of colorectal, stomach and endometrial cancers with POLE mutations carried additional mutations in POLQ (E/Q), POLZ/REV3L (E/Z) or both DNA polymerases (E/Z/Q). The mutation burden in these tumors was significantly greater compared to POLE-only (E) mutant tumors (p < 0.001). In addition, E/Q, E/Z, and E/Q/Z mutant tumors possessed an increased frequency of mutations in the POLE exonuclease domain (p = 0.013). Colorectal, stomach and endometrial E/Q, E/Z, and E/Q/Z mutant tumors within TCGA demonstrated 100% disease-free survival, even if the POLE mutations occurred outside the exonuclease domain (p = 0.003). However, immune scores in these tumors were related to microsatellite instability (MSI) and not POLE mutation status. This suggests that the host immune response may not be the sole mechanism for prolonged disease-free survival of ultramutated tumors in this cohort. CONCLUSION: Results in this study demonstrate that mutations in POLQ and REV3L in POLE mutant tumors should undergo further investigation to determine whether POLQ and REV3L mutations contribute to the ultramutator phenotype and favorable outcome of patients with POLE mutant tumors.