PUF60のタンパク質伸長バリアント：Verheij症候群の穏やかな表現型末端

PUF60遺伝子は、U2SNRNA複合体に補充されるユビキタールで発現した必須のスプライシング係数をコードします。複合体は、特定の標的遺伝子のエクソンの3 'スプライス部位に結合し、そのようなエクソンの包含または除外を調節します。最近、PUF60の病原性変異体は、Verheij症候群と呼ばれる比較的特異的で潜在的に認識可能な奇形のパターンを引き起こすことが示されています。ここでは、表現型がverheij症候群の表現型スペクトルの穏やかな端を代表するPUF60にde novo変異を伴う12歳の女性患者を報告します。de novo変異は、タンパク質のカルボキシ端に21個の余分なアミノ酸が添加されたため、フレームシフト変異p。（Ser558cysfs*21）でした。Verheij症候群の頻繁な特徴の中で、患者はコロボーマ、頸部脊髄セグメンテーションの欠陥、および境界線の知的機能を示しましたが、心臓の異常、難聴、および泌尿生殖器の異常を欠いていました。末梢血を使用したRNA分析の結果は、現在報告されている患者の軽度の表現型を占める可能性がある、ナンセンス媒介mRNA崩壊からの変異対立遺伝子の脱出を示した。私たちの臨床観察に基づいて、眼球板の閉鎖と頸部脊髄セグメンテーションの2つの発生プロセスは、PUF60を介したスプライシングの不十分なスプライシング調節の影響を特に受けやすいと推測しました。と腎臓。

The PUF60 gene encodes a ubiquitously expressed essential splicing factor that is recruited to the U2snRNA complex. The complex binds to the 3' splice site of exons in specific target genes and regulates the inclusion or exclusion of such exons. Recently, pathogenic variants of PUF60 have been shown to cause a relatively specific and potentially recognizable pattern of malformation referred to as Verheij syndrome. Here, we report a 12-year-old female patient with a de novo mutation in PUF60 whose phenotype was representative of the milder end of the phenotypic spectrum of Verheij syndrome; the de novo mutation was a frameshift mutation p.(Ser558Cysfs*21) that resulted in the addition of 21 extra amino acids at the carboxy end of the protein. Among the frequent features of Verheij syndrome, the patient exhibited coloboma, cervical spinal segmentation defects, and borderline intellectual functioning, but lacked cardiac abnormalities, deafness, and urogenital abnormalities. The results of RNA analysis using peripheral blood showed the escape of the mutant allele from nonsense-mediated mRNA decay, possibly accounting for the mild phenotype in the presently reported patient. Based on our clinical observations, we inferred that two embryologic processes, closure of the ocular plate and cervical spinal segmentation, are particularly susceptible to deficient PUF60-mediated splicing regulation, compared with other embryogenetic processes leading to the central nervous system, heart, ear, and kidney.