プロテアーゼ活性化受容体のテザーリガンドによって引き起こされるドミノ効果

プロテアーゼ活性化受容体（PAR）は、ユニークな活性化メカニズムを持つGタンパク質結合受容体（GPCR）です。生理学的条件下では、遊離リガンドによって活性化できる他のGPCRとは異なり、PARはテザーリガンドによって活性化されます。これは、タンパク質分解によって覆われていないN末端の一部です。家族の最初のメンバーであるPar1が特定されてから30年が経ちました。このレビューでは、このユニークなテザーリガンド媒介PARの受容体の活性化を詳細に説明します。プロテアーゼとの相互作用、活性化時の受容体の複雑な構造再配置、およびシグナル伝達の終了について説明します。また、PARの構造研究と、単一ヌクレオチド多型が受容体反応性にどのように影響するかを要約します。最後に、抗血栓症の治療標的でPAR機能を阻害するための現在の戦略をレビューします。このレビューの焦点は、ヒト血小板および治療薬の標的のトロンビンシグナルメディエーターであるため、PAR1とPAR4です。また、PAR2の構造研究も含めて、PARの作用メカニズムを一般的に通知します。

Protease activated receptors (PARs) are G-protein coupled receptors (GPCRs) that have a unique activation mechanism. Unlike other GPCRs that can be activated by free ligands, under physiological conditions, PARs are activated by the tethered ligand, which is a part of their N-terminus that is unmasked by proteolysis. It has been 30 years since the first member of the family, PAR1, was identified. In this review, we will discuss this unique tethered ligand mediate receptor activation of PARs in detail: how they interact with the proteases, the complex structural rearrangement of the receptors upon activation, and the termination of the signaling. We also summarize the structural studies of the PARs and how single nucleotide polymorphisms impact the receptor reactivity. Finally, we review the current strategies for inhibiting PAR function with therapeutic targets for anti-thrombosis. The focus of this review is PAR1 and PAR4 as they are the thrombin signal mediators on human platelets and therapeutics targets. We also include the structural studies of PAR2 as it informs the mechanism of action for PARs in general.