セノリティクスはMT-DNA誘発性炎症を防ぎ、移植後の老化した臓器の生存を促進します

古い臓器は、臓器移植における需要と供給のギャップを埋める未開発の可能性を表していますが、損傷に対する年齢固有の反応と免疫原性の増加に関連しているため、移植の結果を悪化させます。ここでは、老化細胞によって放出される細胞のないミトコンドリアDNA（CF-MT-DNA）が老化に蓄積し、免疫原性を増強することを示します。虚血再灌流障害は、樹状細胞を介した年齢特異的炎症反応を促進するCF-MT-DNAの全身的な増加を誘発します。同等のイベントが臨床的に観察され、CF-MT-DNAのレベルは高齢の亡くなった臓器ドナーで上昇し、孤立したCF-MT-DNAがヒト樹状細胞を活性化できる。実験モデルでは、古いドナー動物の老化物質の治療は老化細胞を透明にし、CF-MT-DNA放出を減少させ、それにより年齢特異的免疫応答を減衰させ、若いドナー臓器に匹敵する古い心臓同種移植片の生存を延長します。集合的に、CF-MT-DNAの蓄積を、移植の結果と可用性を改善するための潜在的なアプローチとして、炎症および現在のセリ酸塩の重要な要因として特定します。

Older organs represent an untapped potential to close the gap between demand and supply in organ transplantation but are associated with age-specific responses to injury and increased immunogenicity, thereby aggravating transplant outcomes. Here we show that cell-free mitochondrial DNA (cf-mt-DNA) released by senescent cells accumulates with aging and augments immunogenicity. Ischemia reperfusion injury induces a systemic increase of cf-mt-DNA that promotes dendritic cell-mediated, age-specific inflammatory responses. Comparable events are observed clinically, with the levels of cf-mt-DNA elevated in older deceased organ donors, and with the isolated cf-mt-DNA capable of activating human dendritic cells. In experimental models, treatment of old donor animals with senolytics clear senescent cells and diminish cf-mt-DNA release, thereby dampening age-specific immune responses and prolonging the survival of old cardiac allografts comparable to young donor organs. Collectively, we identify accumulating cf-mt-DNA as a key factor in inflamm-aging and present senolytics as a potential approach to improve transplant outcomes and availability.