7つの哺乳類肝臓ミクロソームにおけるキサントトキシン代謝産物の違い

果物、野菜、グレープフルーツジュース、オイルで豊富に発生するキサント毒素は、乾癬と白斑の治療のために薬で広く使用されています。キサントトキシンは、ラットとマウスのメカニズムベースのシトクロムP450（CYP450）を介した活性を阻害する能力を持っています。さらに、それは人間の多くのCYP450を介した機能を時間依存的に妨害します。CYP450酵素は肝臓に最も豊富であり、多数の生体異物化合物の代謝活性化を誘導します。本研究の目的は、ヒト肝臓ミクロソーム（HLM）、アカゲザルモンキー肝臓ミクロソーム（RMLM）、シノモルガスモンキー肝臓マイクロソーム（CMLM）、スプラジュアドールラットラットマイクロムを含む7つの哺乳類種の肝臓ミクロソームにおけるキサントチツ代謝の類似性と違いを特定することを目的としています。（RLM）、マウス肝臓ミクロソーム（MLM）、ダンキンハートリーモルモット肝臓ミクロソーム（PLM）、ビーグル犬肝臓ミクロソーム（DLM）。超高性能液液クロマトグラフィー/四重極質量質量分析分析を使用して、代謝物を決定しました。RMLM、CMLM、およびRLMで合計3つの代謝物が検出されました。さらに、MLM、HLM、PLM、DLMで2つの代謝物が観察されました。代謝産物の種類と量を分析することにより、MLMのキサントトキシンの代謝はHLMの代謝と最も類似していることが示されました。7種の肝臓ミクロソームにおけるキサントトキシンの代謝形質転換をさらに詳細に分析しました。全体として、本研究の結果は、異なる種の肝臓ミクロソームにおけるキサントトキシンの代謝パターンをより深く理解しているため、キサントトキシンの作用の代謝メカニズムに関して有利であることが証明される可能性があります。さまざまな種に関する薬物代謝に関するさらなる洞察は、さらなる研究のために適切な動物モデルの選択にも役立ちます。

Xanthotoxin, abundantly occurring in fruits, vegetables, grapefruit juice and oils, is widely used in medicine for the treatment of psoriasis and vitiligo. Xanthotoxin possesses the ability to inhibit mechanism-based cytochrome P450 (CYP450)-mediated activities in rats and mice. Furthermore, it time-dependently obstructs a number of CYP450-mediated functions in humans. CYP450 enzymes are most abundant in the liver and induce metabolic activation of numerous xenobiotic compounds. The present study aimed to identify the similarities and differences in xanthotoxin metabolism in liver microsomes of 7 mammalian species, including human liver microsomes (HLM), Rhesus monkey liver microsomes (RMLM), Cynomolgus monkey liver microsomes (CMLM), Sprague Dawley rat liver microsomes (RLM), mouse liver microsomes (MLM), Dunkin Hartley guinea pig liver microsomes (PLM) and Beagle dog liver microsomes (DLM). Ultra-high performance liquid chromatography/quadrupole time-of-flight mass spectrometric analysis was used to determine the metabolites. A total of 3 metabolites were detected in RMLM, CMLM and RLM. Furthermore, two metabolites were observed in MLM, HLM, PLM and DLM. By analyzing the type and quantity of metabolites, the metabolism of xanthotoxin in MLM was indicated to be most similar to that in HLM. The metabolic transformations of xanthotoxin in the liver microsomes of the 7 species were analyzed in further detail. On the whole, the results of the present study provide a deeper understanding of the metabolic patterns of xanthotoxin in liver microsomes of different species, which may prove to be advantageous regarding the metabolic mechanisms of action of xanthotoxin. Further insight into drug metabolism with respect to different species will also aid in the selection of appropriate animal models for further research.