NTRK逆膜腫瘍のスペクトルの広がりと、NTRK融合の同定のためのPAN-TRK免疫組織化学の有用性の広がり

NTRK1、NTRK2、およびNTRK3を含む融合は、良性から悪性腫瘍までの範囲の間葉系新生物のスペクトルで発生する発癌性ドライバーです。Pan-TRKアッセイで染色プロファイルに対するさらなる洞察を得るために、多数の軟部組織肉腫を分析し、調査結果を分子検査と相関させました。さらに、肺の間葉系病変と、NTRK Fusionを伴う良性線維性組織球腫のスペクトルにおける間葉系皮膚病変を報告することにより、NTRK融合腫瘍のスペクトルを拡大します。1999年から2019年の間に、グラズ医科大学病理学研究所で診断された軟部組織肉腫と、著者の1人（BLA）の相談ファイルからの症例を遡及的にレビューしました。合計で、494症例をPAN-TRK抗体（クローンEPR17341、RTU、Roche/Ventana）および陽性症例（腫瘍細胞の1％以上の細胞質/核染色として定義）で免疫組織化学的に分析しました（NGS））。免疫組織化学染色は、16（3.2％）の症例で観察されました。局所的な弱く中程度の細胞質/膜/膜または局所型から強い核染色を伴う11例は、NTRK融合（3つの滑膜肉腫、3つの平滑筋腫腫、2つのsaskeletal myxiod軟骨肉腫、およびそれぞれ：それぞれ：脱分布脂肪腫、筋肉質の脂肪腫、pleomorphosurcoma、pleomorphosurcoma）を持っていませんでした。。4つの症例が強いびまん性核および/または細胞質染色を示し、1つの症例はびまん性があるが、細胞質染色が弱いことを示した。これらのすべての症例は、Ntrk融合（LMNA-Ntrk1、Irf2bp2-Ntrk1、Tmb3-Ntrk1、Etv6-ntrk3、rbpms-ntrk3）を示しました。PAN-TRKアッセイ（Clone EPR17341、RTU、Roche、Ventana）免疫組織化学は、非NTRK溶融間葉系新生物でも発現できる信頼できる診断マーカーとして機能します。NTRK融合の識別のための代理マーカーとして使用できますが、患者が標的療法を受けている場合、再編成を確認するために、特定の融合を検出するためのRNAベースのNGSを実行する必要があります。さらに、肺と皮膚のNTRK融合陽性の原発性間葉系腫瘍を特定しました。

Fusions involving NTRK1, NTRK2, and NTRK3 are oncogenic drivers occurring in a spectrum of mesenchymal neoplasms ranging from benign to highly malignant tumors. To gain further insights into the staining profile with the pan-TRK assay, we analyzed a large number of soft tissue sarcomas and correlated our findings with molecular testing. Additionally, we expand the spectrum of NTRK-fusion tumors by reporting a mesenchymal lesion in the lung as well as a mesenchymal skin lesion in the spectrum of benign fibrous histiocytoma with NTRK-fusion. We retrospectively reviewed soft tissue sarcomas diagnosed at the Diagnostic and Research Institute of Pathology, Medical University of Graz, between 1999 and 2019, and cases from the consultation files of one of the authors (BLA). In total, 494 cases were analyzed immunohistochemically with pan-TRK antibody (clone EPR17341, RTU, Roche/Ventana) and positive cases (defined as any cytoplasmic/nuclear staining in more than 1% of tumor cells) underwent next-generation sequencing (NGS). Immunohistochemical staining was observed in 16 (3.2%) cases. Eleven cases with focal weak and moderate cytoplasmic/membranous or focal moderate to strong nuclear staining did not harbor an NTRK-fusion (three synovial sarcomas, three leiomyosarcomas, two extraskeletal myxoid chondrosarcomas, and one each: dedifferentiated liposarcoma, pleomorphic liposarcoma, and myxofibrosarcoma). Four cases showed strong diffuse nuclear and/or cytoplasmatic staining, and one case showed diffuse, but weak cytoplasmic staining. All these cases demonstrated an NTRK-fusion (LMNA-NTRK1, IRF2BP2-NTRK1, TMB3-NTRK1, ETV6-NTRK3, RBPMS-NTRK3). Pan-TRK assay (clone EPR17341, RTU, Roche, Ventana) immunohistochemistry serves as a reliable diagnostic marker that can also be expressed in non-NTRK-rearranged mesenchymal neoplasms. It can be used as a surrogate marker for identification of NTRK fusion, nevertheless, an RNA-based NGS for detection of the specific fusion should be performed to confirm the rearrangement, if patients are undergoing targeted therapy. Additionally, we identified NTRK-fusion-positive, primary mesenchymal tumors of the lung and the skin.