低タンパク/高炭水化物ダイエットは、皮下脂肪組織においてAMPK依存性標準的および非標準的な熱発生を誘導します

低タンパク/高炭水化物（LPHC）食事は、成人および動物モデルの代謝の健康と寿命を促進することが示唆されています。ただし、LPHCダイエットがどのように代謝の利点につながるかの複雑な分子基盤は、とらえどころのないままです。ここでは、多層的なアプローチを通じて、LPHCダイエットは、皮下白色脂肪組織（SWAT）における標準的および非標準的な（筋肉の）熱生成システムの並行動員からなるエネルギー浸透反応を促進することを観察しました。特に、アクトミオシン成分といくつかのSERCA（SERCA1、SERCA2A、SERCA2B）ATPaseのアップレギュレーションに関連してUCP1誘導を測定しました。ベージュ脂肪細胞では、AMPKの活性化が、UCP1とSERCA依存のエネルギー散逸の両方を維持する強化された脂肪異物のアミノ酸低下を導入する原因であることが観察されました。AMPK活性化の制限は、UCP1およびSERCAを含む茶色の脂肪および筋肉遺伝子の発現、ならびにミトコンドリア酸化遺伝子に対抗します。ミトコンドリア反応性酸素種は、アミノ酸制限ベージュ脂肪細胞におけるAMPKを介した代謝再配線を制御する上流の分子であることが観察されました。私たちの調査結果は、アミノ酸不足に対する反応の新しい代謝表現型を描き、SWATの冷たい温度の利点の一部を再現しています。結論として、これは、ミトコンドリア酸化代謝の強化とベージュ脂肪細胞の異なるエネルギー散逸経路の動員を通じて代謝疾患を防ぐための貴重で実行可能な戦略としてLPHC食を強調しています。

Low-protein/high-carbohydrate (LPHC) diet has been suggested to promote metabolic health and longevity in adult humans and animal models. However, the complex molecular underpinnings of how LPHC diet leads to metabolic benefits remain elusive. Through a multi-layered approach, here we observed that LPHC diet promotes an energy-dissipating response consisting in the parallel recruitment of canonical and non-canonical (muscular) thermogenic systems in subcutaneous white adipose tissue (sWAT). In particular, we measured Ucp1 induction in association with up-regulation of actomyosin components and several Serca (Serca1, Serca2a, Serca2b) ATPases. In beige adipocytes, we observed that AMPK activation is responsible for transducing the amino acid lowering in an enhanced fat catabolism, which sustains both Ucp1-and Serca-dependent energy dissipation. Limiting AMPK activation counteracts the expression of brown fat and muscular genes, including Ucp1 and Serca, as well as mitochondrial oxidative genes. We observed that mitochondrial reactive oxygen species are the upstream molecules controlling AMPK-mediated metabolic rewiring in amino acid-restricted beige adipocytes. Our findings delineate a novel metabolic phenotype of responses to amino acid shortage, which recapitulates some of the benefits of cool temperature in sWAT. In conclusion, this highlights LPHC diet as a valuable and practicable strategy to prevent metabolic diseases through the enhancement of mitochondrial oxidative metabolism and the recruitment of different energy dissipating routes in beige adipocytes.