多嚢胞性卵巣症候群または無排卵の不妊症と子孫の精神医学的および軽度の神経発達障害との関連：フィンランドの人口ベースのコホート研究

研究の質問: 母体の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) は、子孫の広範な精神疾患および軽度の神経発達障害のリスク増加と関連していますか?要約の回答: 母体の PCOS および/または無排卵性不妊症は、独立して、または母体の肥満、周産期の問題、帝王切開および妊娠糖尿病と関連しており、小児期または思春期に発症する精神疾患および軽度の神経発達障害のほぼすべてのグループの子孫のリスク増加と関連しています。 .すでに知られていること: 母体の PCOS は、以前は自閉症スペクトラム障害、注意欠陥/多動性障害、およびおそらく子孫の発達遅延と関連付けられていました。母体の PCOS と子孫の他の精神障害および神経発達障害との関連を調査した研究はほとんどありません。研究デザイン、サイズ、期間: これはフィンランドでの人口ベースのコホート研究であり、1996 年から 2014 年までのすべての出生 (n = 1 105 997) を含みます。 PCOSに似た症状を持つ母親の出産を除外した後、590,939人の母親による合計1,097,753回の出産が残った。子供たちは 2018 年 12 月 31 日まで、つまり 22 歳まで追跡されました。参加者/材料、設定、方法: 含まれる出生とその母親のデータをリンクするために、全国登録簿が使用されました。 PCOS の母親から生まれた 24,682 (2.2%) の子供のデータが、PCOS のない母親から生まれた 1,073,071 (97.8%) の子供と比較されました。 Cox 比例ハザード モデリングを使用して、母親の PCOS に関連する神経精神障害のリスクのハザード比 (HR) と 95% CI を評価しました。 PCOS の独立した役割と、母体の肥満、周産期の問題、帝王切開、妊娠糖尿病、不妊治療の使用との PCOS の共同効果をテストするために、層別分析が行われました。分析は、母親の年齢、出生国、出生時の結婚状況、喫煙、妊娠歴、精神障害、妊娠中の向精神薬 N05/N06 の処方、および該当する場合は全身性炎症性疾患について調整されました。主な結果と可能性の役割: 合計 105 409 (9.8%) の子供が神経発達障害または精神障害と診断されました。まず、母体の PCOS は、子孫の精神医学的診断 (HR 1.32; 95% CI 1.27-1.38) と関連していました。特に、睡眠障害 (HR 1.46; 95% CI 1.27-1.67)、注意欠陥/多動性障害および行動障害 (HR 1.42; 95% CI 1.33-1.52)、チック障害 (HR 1.42; 95% CI 1.21-1.68)、知的障害 (HR 1.41; 95% CI 1.24-1.60)、自閉症スペクトラム障害 (HR 1.40; 95% CI 1.26-1.57)、特定の発達障害 (HR 1.37; 95% CI 1.30-1.43)、摂食障害 (HR 1.36; 95% CI 1.15-1.61)、不安障害 (HR 1.33; 95% CI 1.26-1.41)、気分障害 (HR 1.27; 95% CI 1.18-1.35)、その他の行動および感情障害 (ICD- 10 F98、HR 1.49; 95% CI 1.39-1.59)。要するに、男女間に有意差はありませんでした。分析を最初に生まれた子供、または精神医学的診断や向精神薬の購入がない母親の出産に限定した場合、結果は堅牢でした。第二に、母体の BMI による層別分析により、神経精神障害のリスクは、PCOS の正常体重の母親の子孫で増加し (HR 1.20; 95% CI 1.09-1.32)、PCOS の重度の肥満の母親の子孫では著しく高いことが示されました。 (HR 2.11; 95% CI 1.76-2.53) PCOS のない正常体重の母親の子孫と比較。周産期の問題を除外した場合でも、PCOS の母親は、PCOS のない母親と比較して、子孫の神経精神障害のリスク増加と関連していました (HR 1.28; 95% CI 1.22-1.34)。しかし、周産期の問題と組み合わせて PCOS の追加の増加が観察されました (HR 1.99; 95% CI 1.84-2.16)。同様に、母体の妊娠糖尿病 (HR 1.30; 95% CI 1.25-1.36)、帝王切開 (HR 1.29; 95% CI 1.23-1.35) または不妊治療 (HR 1.31; 95% CI 1.25-1.36) のケースを除外しても、排除されませんでした。協会。制限、注意の理由: PCOS のレジスタベースの有病率は、以前に報告されたよりも低く、この研究が最も深刻な症例を捉えている可能性があることを示唆しています。無排卵性不妊症と PCOS 診断を組み合わせると、PCOS 曝露が診断バイアスをもたらす可能性があります。 PCOS のサブタイプを区別することは現実的ではありませんでした。さらに、家族的要因は、母親のPCOSと子孫の神経精神障害との関連を混乱させる可能性があります。母体の BMI は、2004 年から 2014 年の出生コホートについてのみ利用可能であり、妊娠中の体重増加に関する情報はありませんでした。調査結果のより広い含意: この研究は、母体の PCOS および/または無排卵性不妊症が、母体の肥満、周産期の問題、妊娠糖尿病および帝王切開とは独立して、または共同して、子孫の神経発達に対する広範な悪影響を意味するというさらなる証拠を提供します。これらの調査結果は、妊娠のカウンセリングと管理に役立つ可能性があります。 STUDY FUNDING/COMPETING INTEREST(S): この研究は、山東大学とカロリンスカ研究所 (SDU-KI-2019-08 to XC and CL)、THL Finnish Institute for Health and Welfare: Drug and Pregation project の共同研究資金によって支援されました。 [MG]、Swedish Research Council [2014-10171 to CL]、Stockholm County Council と Karolinska Institute Stockholm County Council 間の医療訓練および臨床研究 (ALF) に関する地域協定 [SLL20170292 to CL]、Swedish Brain Foundation [FO2018 -0141とFO2019-0201をCLに]。 XC は、カロリンスカ研究所での研修中に、中国奨学金評議会の支援を受けました。 LK は、カロリンスカ研究所で博士号を取得するため、中国奨学金評議会の支援を受けました。著者には、開示する競合する利益はありません。試用登録番号: 該当なし。

STUDY QUESTION: Is maternal polycystic ovary syndrome (PCOS) associated with increased risks for a broad spectrum of psychiatric and mild neurodevelopmental disorders in offspring? SUMMARY ANSWER: Maternal PCOS and/or anovulatory infertility is independently, and jointly with maternal obesity, perinatal problems, cesarean delivery and gestational diabetes, associated with increased risks in offspring for almost all groups of psychiatric and mild neurodevelopmental disorders with onset in childhood or adolescence. WHAT IS KNOWN ALREADY: Maternal PCOS was previously associated with autism spectrum disorder, attention-deficit/hyperactivity disorders and possibly developmental delay in offspring. Few studies have investigated the association between maternal PCOS and other psychiatric and neurodevelopmental disorders in offspring. STUDY DESIGN, SIZE, DURATION: This was a population-based cohort study in Finland including all live births between 1996 and 2014 (n = 1 105 997). After excluding births to mothers with symptoms similar to PCOS, a total of 1 097 753 births by 590 939 mothers remained. Children were followed up until 31 December 2018, i.e. up to the age of 22 years. PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTING, METHODS: National registries were used to link data of the included births and their mothers. Data from 24 682 (2.2%) children born to mothers with PCOS were compared with 1 073 071 (97.8%) children born to mothers without PCOS. Cox proportional hazards modeling was used to evaluate the hazard ratio (HR) and 95% CI for the risk of neuropsychiatric disorders in relation to maternal PCOS. Stratified analyses were performed to test the independent role of PCOS and the joint effects of PCOS with maternal obesity, perinatal problems, cesarean delivery, gestational diabetes and use of fertility treatment. The analysis was adjusted for maternal age, country of birth, marriage status at birth, smoking, parity, psychiatric disorders, prescription of psychotropic N05/N06 during pregnancy and systemic inflammatory diseases when applicable. MAIN RESULTS AND THE ROLE OF CHANCE: A total of 105 409 (9.8%) children were diagnosed with a neurodevelopmental or psychiatric disorder. Firstly, maternal PCOS was associated with any psychiatric diagnosis (HR 1.32; 95% CI 1.27-1.38) in offspring. Particularly, the risk was increased for sleeping disorders (HR 1.46; 95% CI 1.27-1.67), attention-deficit/hyperactivity disorders and conduct disorders (HR 1.42; 95% CI 1.33-1.52), tic disorders (HR 1.42; 95% CI 1.21-1.68), intellectual disabilities (HR 1.41; 95% CI 1.24-1.60), autism spectrum disorder (HR 1.40; 95% CI 1.26-1.57), specific developmental disorders (HR 1.37; 95% CI 1.30-1.43), eating disorders (HR 1.36; 95% CI 1.15-1.61), anxiety disorders (HR 1.33; 95% CI 1.26-1.41), mood disorders (HR 1.27; 95% CI 1.18-1.35) and other behavioral and emotional disorders (ICD-10 F98, HR 1.49; 95% CI 1.39-1.59). In short, there was no significant difference between sexes. The results were robust when restricting the analyses to the first-born children or births to mothers without psychiatric diagnosis or purchase of psychotropic medication. Secondly, stratified analysis according to maternal BMI showed that the risk of any neuropsychiatric disorder was increased in offspring to normal-weight mothers with PCOS (HR 1.20; 95% CI 1.09-1.32), and markedly higher in those to severely obese mothers with PCOS (HR 2.11; 95% CI 1.76-2.53) compared to offspring to normal-weight mothers without PCOS. When excluding perinatal problems, mothers with PCOS were still associated with increased risks of any neuropsychiatric disorders in offspring (HR 1.28; 95% CI 1.22-1.34) compared to mothers without PCOS. However, an additional increase was observed for PCOS in combination with perinatal problems (HR 1.99; 95% CI 1.84-2.16). Likewise, excluding cases with maternal gestational diabetes (HR 1.30; 95% CI 1.25-1.36), cesarean delivery (HR 1.29; 95% CI 1.23-1.35) or fertility treatment (HR 1.31; 95% CI 1.25-1.36) did not eliminate the associations. LIMITATIONS, REASONS FOR CAUTION: The register-based prevalence of PCOS was lower than previously reported, suggesting that this study may capture the most severe cases. To combine anovulatory infertility with PCOS diagnosis as PCOS exposure might introduce diagnostic bias. It was not feasible to distinguish between subtypes of PCOS. Furthermore, familial factors might confound the association between maternal PCOS and neuropsychiatric disorders in offspring. Maternal BMI was available for birth cohort 2004-2014 only and there was no information on gestational weight gain. WIDER IMPLICATIONS OF THE FINDINGS: This study provides further evidence that maternal PCOS and/or anovulatory infertility, independently and jointly with maternal obesity, perinatal problems, gestational diabetes and cesarean delivery, implies a broad range of adverse effects on offspring neurodevelopment. These findings may potentially help in counseling and managing pregnancies. STUDY FUNDING/COMPETING INTEREST(S): This study was supported by the joint research funding of Shandong University and Karolinska Institute (SDU-KI-2019-08 to X.C and C.L.), THL Finnish Institute for Health and Welfare: Drug and pregnancy project [M.G.], the Swedish Research Council [2014-10171 to C.L.], the regional agreement on medical training and clinical research (ALF) between Stockholm County Council and Karolinska Institute Stockholm County Council [SLL20170292 to C.L.], the Swedish Brain Foundation [FO2018-0141 and FO2019-0201 to C.L.]. X.C. was supported by the China Scholarship Council during her training in Karolinska Institute. L.K. was supported by the China Scholarship Council for his PhD study in Karolinska Institute. The authors have no competing interests to disclose. TRIAL REGISTRATION NUMBER: N/A.