フェンプロパスリンは、ミトコンドリアの品質管理システムの破壊により、ドーパミン作動性ニューロンの変性を誘発します

合成ピレスロイド誘導体であるフェンプロパスリンは、広く使用されている殺虫剤です。しかし、哺乳類のさまざまな毒性効果が報告されています。特に、フェンプロパスリンは、ドーパミン作動性ニューロンとパーキンソニズムの変性を誘導します。しかし、フェンプロパスリン誘発性パーキンソニズムのメカニズムは未知のままです。本研究では、in vivoとin vitroの両方でドーパミン作動性系の摂動に及ぼすフェンプロパスリンの毒性効果と基礎となるメカニズムを調査しました。フェンプロパスリンは、in vivoでドーパミン作動性ニューロンの細胞死を誘発することがわかりました。さらに、フェンプロパスリンは反応性酸素種の生成を増加させ、ミトコンドリア機能と動的ネットワークの両方を破壊し、シナプスコミュニケーションの障害、in vitroでマイトファジーを促進しました。マウスでは、フェンプロパスリンを定位軸（ST）注射を介して線条体に投与しました。ST注射マウスは、最初のST注射後24週間で不十分な運動機能を示し、重大なナイグラ区のコンパクトのチロシンヒドロキシラーゼ（TH）陽性細胞の数とTHタンパク質のレベルは大幅に減少しました。 - 処理されたマウス。まとめると、我々の結果は、フェンプロパスリンへの曝露がドーパミン作動性ニューロンの喪失を誘発し、パーキンソン病の病理学的特徴を部分的に模倣することを示しています。これらの発見は、フェンプロパスリンがミトコンドリア機能とミトコンドリアの品質制御システムの調節不全を介して神経変性を誘導する可能性があることを示唆しています。

The synthetic pyrethroid derivative, fenpropathrin, is a widely used insecticide. However, a variety of toxic effects in mammals have been reported. In particular, fenpropathrin induces degeneration of dopaminergic neurons and parkinsonism. However, the mechanism of fenpropathrin-induced parkinsonism has remained unknown. In the present study, we investigated the toxic effects and underlying mechanisms of fenpropathrin on perturbing the dopaminergic system both in vivo and in vitro. We found that fenpropathrin induced cellular death of dopaminergic neurons in vivo. Furthermore, fenpropathrin increased the generation of reactive oxygen species, disrupted both mitochondrial function and dynamic networks, impaired synaptic communication, and promoted mitophagy in vitro. In mice, fenpropathrin was administered into the striatum via stereotaxic (ST) injections. ST-injected mice exhibited poor locomotor function at 24 weeks after the first ST injection and the number of tyrosine hydroxylase (TH)-positive cells and level of TH protein in the substantia nigra pars compacta were significantly decreased, as compared to these parameters in vehicle-treated mice. Taken together, our results demonstrate that exposure to fenpropathrin induces a loss of dopaminergic neurons and partially mimics the pathologic features of Parkinson's disease. These findings suggest that fenpropathrin may induce neuronal degeneration via dysregulation of mitochondrial function and the mitochondrial quality control system.