鼻腔内レミマゾラム-Aランダム化比較臨床試験の薬物動態と薬力学

目的：Remimazolamは、手順鎮静、全身麻酔、およびICU鎮静で静脈内使用するために現在開発されている斬新で超短縮鎮静剤です。ただし、患者や環境に応じて、静脈内投与は必ずしも適切ではありません。この研究では、潜在的な代替ルートとして鼻腔内投与を評価しました。 方法：この研究では、ランダム化された二重盲検9期間のクロスオーバー設計を使用して、10、20、および40 mgのレミマゾラム（粉末または溶液として）の単一の鼻腔内投与量の薬物動態、薬力学、および安全性の安全性を比較しました。4 mg静脈内レミマゾラム。 結果：鼻腔内レミマゾラムパウダーは、約50％の一貫した絶対バイオアベイラビリティがありました。Tmaxは10分でした。AUCとcmaxは用量処方でした。しかし、鼻腔内溶液の高用量は、用量の部分的な嚥下と結果として生じる最初のパス効果による完全な薬物吸収にもかかわらず、AUCおよびCMAXのバイオアベイラビリティの低下とAUCおよびCMAXの投与量の不均衡の喪失をもたらしました。薬力学は一般にPKと一致していた。ピーク効果（眠気、リラクゼーション、任意の、記憶、応答時間）は、静脈内（4 mg）の投与量として鼻腔内（10〜40 mg）後の同様の範囲でしたが、部分的には一貫していませんでしたが、用量に関連していませんでした。安全性の結果は、一般に他のベンゾジアゼピンと一致していました。しかし、鼻腔内レミマゾラム（プラセボではない）は、鼻の不快感/痛みを引き起こしました。 結論：レミマゾラムの鼻腔内投与は安全であり、鎮静効果を引き起こしました。しかし、少なくとも現在利用可能な静脈内配合により、鼻腔内レミマゾラムによって引き起こされる激しい痛みと不快感は、この投与経路によるその使用を禁止しています。

PURPOSE: Remimazolam is a novel and ultra-short-acting sedative currently developed for intravenous use in procedural sedation, general anesthesia, and ICU sedation. However, intravenous administration is not always appropriate, depending on the patient or setting. This study evaluated intranasal administration as a potential alternative route. METHODS: The study used a randomized, double-blind, 9 period cross-over design to compare the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of single intranasal doses of 10, 20, and 40 mg remimazolam (as powder or solution) with intranasal placebo and 4 mg intravenous remimazolam. RESULTS: Intranasal remimazolam powder had a consistent absolute bioavailability of approximately 50%; Tmax was 10 min; AUC and Cmax were dose-proportional. The higher doses of intranasal solution, however, resulted in decreasing bioavailability and loss of dose-proportionality in AUC and Cmax despite complete drug absorption due to partial swallowing of dose and the resulting first-pass effect. Pharmacodynamics were generally consistent with PK. Peak effects (drowsiness, relaxation, any, memory, response time) were in similar ranges after intranasal (10 to 40 mg) as intravenous (4 mg) dosing and were partially, but not consistently, dose-related. Safety results were generally consistent with other benzodiazepines; however, intranasal remimazolam (but not placebo) caused nasal discomfort/pain, in some cases even severe. CONCLUSIONS: Intranasal administration of remimazolam was safe and caused sedative effects. However, the severe pain and discomfort caused by intranasal remimazolam prohibit its use by this route of administration, at least with the currently available intravenous formulation.