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脂質シグナル伝達ホスホイノシチドを生成する脂質キナーゼは、細胞外環境に細胞がどのように反応するかの多くの側面を制御する基本的なシグナル伝達酵素として確立されています。さらに、彼らは細胞内の膜の輸送と脂質輸送を調節する上で重要な役割を果たします。重要な脂質シグナルPIP3を生成するクラスIホスホイノシチドキナーゼは、がん、過成長症候群、原発性免疫不全を含む多くのヒト病理で過活用されています。クラスI PI3Kと進化的に類似したIIIホスファチジルイノシトール4-キナーゼベータアイソフォーム（PI4KB）は、多数の壊滅的な病原性ウイルスの複製を媒介する重要な宿主要因であることがわかっています。最後に、PI4KBの寄生虫変異体の標的化は、抗マラリアおよび抗クリプトスポリジウム戦略の開発のための最も有望な戦略の1つとして確立されました。したがって、これらの酵素の標的アイソフォーム選択阻害剤の開発は非常に重要です。第1世代のPI3K阻害剤は、最近、多くの異なる癌に対して臨床的に承認されており、治療価値を強調しています。このレビューでは、クラスI PI3KSの歴史、およびIII型PI4Kの歴史、人間の疾患との関連性、および強力かつ選択的阻害剤による調節と阻害の構造的根拠を調べます。
脂質シグナル伝達ホスホイノシチドを生成する脂質キナーゼは、細胞外環境に細胞がどのように反応するかの多くの側面を制御する基本的なシグナル伝達酵素として確立されています。さらに、彼らは細胞内の膜の輸送と脂質輸送を調節する上で重要な役割を果たします。重要な脂質シグナルPIP3を生成するクラスIホスホイノシチドキナーゼは、がん、過成長症候群、原発性免疫不全を含む多くのヒト病理で過活用されています。クラスI PI3Kと進化的に類似したIIIホスファチジルイノシトール4-キナーゼベータアイソフォーム（PI4KB）は、多数の壊滅的な病原性ウイルスの複製を媒介する重要な宿主要因であることがわかっています。最後に、PI4KBの寄生虫変異体の標的化は、抗マラリアおよび抗クリプトスポリジウム戦略の開発のための最も有望な戦略の1つとして確立されました。したがって、これらの酵素の標的アイソフォーム選択阻害剤の開発は非常に重要です。第1世代のPI3K阻害剤は、最近、多くの異なる癌に対して臨床的に承認されており、治療価値を強調しています。このレビューでは、クラスI PI3KSの歴史、およびIII型PI4Kの歴史、人間の疾患との関連性、および強力かつ選択的阻害剤による調節と阻害の構造的根拠を調べます。
The lipid kinases that generate the lipid signalling phosphoinositides have been established as fundamental signalling enzymes that control numerous aspects of how cells respond to their extracellular environment. In addition, they play critical roles in regulating membrane trafficking and lipid transport within the cell. The class I phosphoinositide kinases which generate the critical lipid signal PIP3 are hyperactivated in numerous human pathologies including cancer, overgrowth syndromes, and primary immunodeficiencies. The type III phosphatidylinositol 4-kinase beta isoform (PI4KB), which are evolutionarily similar to the class I PI3Ks, have been found to be essential host factors mediating the replication of numerous devastating pathogenic viruses. Finally, targeting the parasite variant of PI4KB has been established as one of the most promising strategies for the development of anti-malarial and anti-cryptosporidium strategies. Therefore, the development of targeted isoform selective inhibitors for these enzymes are of paramount importance. The first generation of PI3K inhibitors have recently been clinically approved for a number of different cancers, highlighting their therapeutic value. This review will examine the history of the class I PI3Ks, and the type III PI4Ks, their relevance to human disease, and the structural basis for their regulation and inhibition by potent and selective inhibitors.
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