収束した多成分戦略とターゲットがん治療薬でのその使用によるヘミアスターリンの迅速な総合成

Hemiasterlinは、いくつかの癌細胞株に対して報告されている抗菌の海洋天然産物です。ここでは、重要なステップとして、4成分UGI反応（UGI-4CR）を特徴とするHemiasterlinの迅速な総合成について説明します。収束合成戦略により、同様に強力な合成類似体であるタルトブリン（HTI-286）への迅速なアクセスが可能になりました。この短い合成配列は、抗体薬物類似物（ADC）の細胞毒性ペイロードとしてのHemiasterlinとTaltobulinの両方の調査を可能にしました。これらの新規ADCは、HER2発現癌細胞に対するnano極下の細胞毒性を示し、抗原陰性細胞に対する活性は示されませんでした。この研究は、非常に貴重な天然物への改善された合成経路を示しており、標的治療の潜在的なペイロードとしてのヘミアスターリンとその類似体のさらなる調査を促進します。

Hemiasterlin is an antimitotic marine natural product with reported sub-nanomolar potency against several cancer cell lines. Herein, we describe an expeditious total synthesis of hemiasterlin featuring a four-component Ugi reaction (Ugi-4CR) as the key step. The convergent synthetic strategy enabled rapid access to taltobulin (HTI-286), a similarly potent synthetic analogue. This short synthetic sequence enabled investigation of both hemiasterlin and taltobulin as cytotoxic payloads in antibody-drug conjugates (ADCs). These novel ADCs displayed sub-nanomolar cytotoxicity against HER2-expressing cancer cells, while showing no activity against antigen-negative cells. This study demonstrates an improved synthetic route to a highly valuable natural product, facilitating further investigation of hemiasterlin and its analogues as potential payloads in targeted therapeutics.