気管支拡張症におけるDPP-1阻害剤ブレンソカチブのフェーズ2試験

背景：気管支拡張症の患者は、好中球性炎症に関連していると考えられている頻繁な悪化を抱えています。好中球エラスターゼを含む好中球セリンプロテアーゼの活性と量は、ベースラインで気管支拡張症の患者のsputで増加し、悪化中にさらに増加します。Brensocatib（INS1007）は、好中球セリンプロテアーゼの活性化に関与する酵素であるジペプチジルペプチダーゼ1（DPP-1）の経口可逆的阻害剤です。 方法：フェーズ2の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、1：1：1の比率でランダムに割り当てられました。ブレンソカチブのmg、または24週間1日1回ブレンソカチブ25 mg。最初の増悪（一次端部）までの時間、増悪速度（二次端部）、sput sput sputムートヒルエラスターゼ活性、および安全性が評価されました。 結果：256人の患者のうち、87人がプラセボを投与するように割り当てられ、82人が10 mgのブレンソカチブを投与し、87人が25 mgのブレンソカチブを投与しました。最初の増悪までの時間の25パーセンタイルは、プラセボ群で67日、10 mgブレンソカチブ群で134日、25 mgのブレンソカチブ群で96日でした。ブレンソカチブ治療は、プラセボと比較して最初の増悪までの時間を延長しました（10 mgのブレンソカチブ対プラセボの場合はp = 0.03; 25 mgブレンソカチブ対プラセボの場合はp = 0.04）。ブレンソカチブとプラセボの比較における増悪の調整されたハザード比は、10 mgグループ（P = 0.03）および0.62（95％CI、0.38〜0.99）で0.58（95％信頼区間[CI]、0.35〜0.95）でした。25 mgグループ（p = 0.046）。発生率比は、プラセボ（P = 0.04）と比較して、10 mg群で0.64（95％CI、0.42〜0.98）、25 mgグループで0.75（95％CI、0.50〜1.13）でした。、プラセボと比較して（p = 0.17）。両方のブレンソカチブ線量で、24週間の治療期間にわたってベースラインからsputum好中球エラスターゼ活性が低下しました。特別な関心のある歯科および皮膚の有害事象の発生率は、プラセボよりもそれぞれ10 mgおよび25 mgブレンソカチブ線量の方が高かった。 結論：この24週間の試験では、気管支拡張症患者におけるブレンソカチブによる好中球セリンプロテアーゼ活性の減少は、気管支拡張症の臨床転帰の改善と関連していた。（Insmedによって資金提供; Willow ClinicalTrials.gov番号、NCT03218917。）。

BACKGROUND: Patients with bronchiectasis have frequent exacerbations that are thought to be related to neutrophilic inflammation. The activity and quantity of neutrophil serine proteases, including neutrophil elastase, are increased in the sputum of patients with bronchiectasis at baseline and increase further during exacerbations. Brensocatib (INS1007) is an oral reversible inhibitor of dipeptidyl peptidase 1 (DPP-1), an enzyme responsible for the activation of neutrophil serine proteases. METHODS: In a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial, we randomly assigned, in a 1:1:1 ratio, patients with bronchiectasis who had had at least two exacerbations in the previous year to receive placebo, 10 mg of brensocatib, or 25 mg of brensocatib once daily for 24 weeks. The time to the first exacerbation (primary end point), the rate of exacerbations (secondary end point), sputum neutrophil elastase activity, and safety were assessed. RESULTS: Of 256 patients, 87 were assigned to receive placebo, 82 to receive 10 mg of brensocatib, and 87 to receive 25 mg of brensocatib. The 25th percentile of the time to the first exacerbation was 67 days in the placebo group, 134 days in the 10-mg brensocatib group, and 96 days in the 25-mg brensocatib group. Brensocatib treatment prolonged the time to the first exacerbation as compared with placebo (P = 0.03 for 10-mg brensocatib vs. placebo; P = 0.04 for 25-mg brensocatib vs. placebo). The adjusted hazard ratio for exacerbation in the comparison of brensocatib with placebo was 0.58 (95% confidence interval [CI], 0.35 to 0.95) in the 10-mg group (P = 0.03) and 0.62 (95% CI, 0.38 to 0.99) in the 25-mg group (P = 0.046). The incidence-rate ratio was 0.64 (95% CI, 0.42 to 0.98) in the 10-mg group, as compared with placebo (P = 0.04), and 0.75 (95% CI, 0.50 to 1.13) in the 25-mg group, as compared with placebo (P = 0.17). With both brensocatib doses, sputum neutrophil elastase activity was reduced from baseline over the 24-week treatment period. The incidence of dental and skin adverse events of special interest was higher with the 10-mg and 25-mg brensocatib doses, respectively, than with placebo. CONCLUSIONS: In this 24-week trial, reduction of neutrophil serine protease activity with brensocatib in patients with bronchiectasis was associated with improvements in bronchiectasis clinical outcomes. (Funded by Insmed; WILLOW ClinicalTrials.gov number, NCT03218917.).