異数性誘発性タンパク質毒性ストレスは、投与量の補償、遺伝的変異、またはストレス反応なしに効果的に許容される可能性があります

背景：タンパク質恒常性（タンパク質症）ネットワークは、細胞内のバランスの取れたタンパク質合成、折りたたみ、輸送、および分解を維持しています。タンパク質症の維持の失敗は、老化と病気に関連しているため、ネットワークがさまざまなタンパク質ストレスにどのように反応するかを研究するための協調的な努力につながります。これは、よく特徴付けられたモデルの誤った折りたたまれたタンパク質基質の異所性過剰発現を使用してしばしば達成されます。ただし、細胞がタンパク質症ネットワークへの大規模で多様な負担をどのように耐えるかは理解されていません。不均衡な染色体含有量の状態である異数性は、数百のタンパク質の発現を同時に調節することにより、タンパク質症ネットワークに悪影響を及ぼします。異数性半数体酵母細胞をモデルとして使用して、細胞がタンパク質症ネットワークに対する大規模で多様な課題に耐えることができるかどうかに対処します。 結果：ここでは、安定したランダムに生成された酵母麻酔細胞のコレクションから分離されたいくつかの動胞体Saccharomyces cerevisiae株を特徴付けます。これらの株は、さまざまな形のタンパク質毒性ストレスを誘発する複数の薬物に対する堅牢な成長と耐性を示します。株の全ゲノムの再シーケンスは、これが遺伝的変異の結果ではないことを明らかにし、リボソームフットプリントと組み合わせたトランスクリプトームプロファイリングは、遺伝子が染色体のコピー数に従って発現および翻訳されることを示した。一部の株では、環境ストレス反応または熱ショック反応経路の慢性活性化なしに、タンパク質症ネットワークのさまざまなファセットが軽度に上方制御されています。小胞体関連の分解またはサイトゾルの品質制御経路のモデル誤って折り畳まれた基質を使用して、誤って折り畳まれたタンパク質の分解に重度の欠陥は観察されませんでした。タンパク質生合成能力は損なわれませんでした。 結論：ここで研究されている遺伝的背景にあるいくつかの核型の酵母株は、遺伝的変化、用量補償、または標準的なストレス応答経路の活性化なしに、タンパク質症の機械への大きな異数性関連の負担に耐えることができることを示しています。タンパク質毒性ストレスは、一般的ですが、常に異数性の義務的な結果であるとは限らず、むしろ特定の核型と遺伝的背景がタンパク質の恒常性機械に置かれた過剰なタンパク質の負担に耐えることができるかもしれないことを示唆しています。これは、癌細胞がどのように逆説的に麻痺性と非常に増殖性の両方であるかを明確にするのに役立つかもしれません。

BACKGROUND: The protein homeostasis (proteostasis) network maintains balanced protein synthesis, folding, transport, and degradation within a cell. Failure to maintain proteostasis is associated with aging and disease, leading to concerted efforts to study how the network responds to various proteotoxic stresses. This is often accomplished using ectopic overexpression of well-characterized, model misfolded protein substrates. However, how cells tolerate large-scale, diverse burden to the proteostasis network is not understood. Aneuploidy, the state of imbalanced chromosome content, adversely affects the proteostasis network by dysregulating the expression of hundreds of proteins simultaneously. Using aneuploid haploid yeast cells as a model, we address whether cells can tolerate large-scale, diverse challenges to the proteostasis network. RESULTS: Here we characterize several aneuploid Saccharomyces cerevisiae strains isolated from a collection of stable, randomly generated yeast aneuploid cells. These strains exhibit robust growth and resistance to multiple drugs which induce various forms of proteotoxic stress. Whole genome re-sequencing of the strains revealed this was not the result of genetic mutations, and transcriptome profiling combined with ribosome footprinting showed that genes are expressed and translated in accordance to chromosome copy number. In some strains, various facets of the proteostasis network are mildly upregulated without chronic activation of environmental stress response or heat shock response pathways. No severe defects were observed in the degradation of misfolded proteins, using model misfolded substrates of endoplasmic reticulum-associated degradation or cytosolic quality control pathways, and protein biosynthesis capacity was not impaired. CONCLUSIONS: We show that yeast strains of some karyotypes in the genetic background studied here can tolerate the large aneuploidy-associated burden to the proteostasis machinery without genetic changes, dosage compensation, or activation of canonical stress response pathways. We suggest that proteotoxic stress, while common, is not always an obligate consequence of aneuploidy, but rather certain karyotypes and genetic backgrounds may be able to tolerate the excess protein burden placed on the protein homeostasis machinery. This may help clarify how cancer cells are paradoxically both highly aneuploid and highly proliferative at the same time.