アスペルギルスfumigatus感染のハイブリッドエージェントベースのモデリング。ヒト肺胞におけるコーンの毛穴の役割を定量的に調査する

生物の健康な状態は、外部の手がかりによって絶えず脅かされています。何百もの粒子と病原体が毎日吸入しているため、免疫系は、この健康な状態を維持するために、病原体クリアランスのタスクを常に達成する必要があります。しかし、感染のダイナミクスは、ヒト肺の特異な解剖学の影響を強く受けています。肺胞嚢に詰め込まれた肺肺胞は、コーンのいわゆる毛穴によって相互接続されています。主にin vivoの方法がないため、哺乳類の肺におけるコーンの毛穴の役割はまだ議論されており、部分的に矛盾する仮説はまだ調査されていません。電子顕微鏡では、コーンの毛穴が免疫細胞の通路として機能する可能性があることが示されていましたが、肺の感染力学への影響はin vivo条件下ではまだ不明です。本研究では、ハイブリッドエージェントベースの感染モデルを適用して、3つの異なるシナリオを定量的に比較し、アスペルギルスfumigatusの感染中のコーンの毛穴の重要性を議論します。A. fumigatusは、死亡率が高い免疫不全患者の重度の感染を引き起こす発生発生率の高まりを伴う空中の日和見的真菌です。当社のハイブリッドエージェントベースのモデルには、肺胞マクロファージの免疫細胞ダイナミクス - 肺の居住性食細胞 - および感染部位に肺胞マクロファージを引き付ける拡散化ケモカインの分子ダイナミクスが組み込まれています。その結果、このモデルにより、3つの異なるシナリオの定量的な比較が可能になり、コーンの毛穴の重要性が研究されます。これにより、肺胞マクロファージとケモカイン拡散の継代がA. fumigatus感染のダイナミクスにどのように影響するかを示すことができます。コーンの毛穴は、マクロファージの空間分布やケモカインシグナル伝達の効果など、重要な感染クリアランスメカニズムを変化させることを示しています。しかし、これらの違いにもかかわらず、肺胞マクロファージの通路の不足は、感染除去を軽微な延長にのみ妨げます。さらに、居住者マクロファージと比較して、リクルートされたマクロファージの重要性を定量化します。

The healthy state of an organism is constantly threatened by external cues. Due to the daily inhalation of hundreds of particles and pathogens, the immune system needs to constantly accomplish the task of pathogen clearance in order to maintain this healthy state. However, infection dynamics are highly influenced by the peculiar anatomy of the human lung. Lung alveoli that are packed in alveolar sacs are interconnected by so called Pores of Kohn. Mainly due to the lack of in vivo methods, the role of Pores of Kohn in the mammalian lung is still under debate and partly contradicting hypotheses remain to be investigated. Although it was shown by electron microscopy that Pores of Kohn may serve as passageways for immune cells, their impact on the infection dynamics in the lung is still unknown under in vivo conditions. In the present study, we apply a hybrid agent-based infection model to quantitatively compare three different scenarios and discuss the importance of Pores of Kohn during infections of Aspergillus fumigatus. A. fumigatus is an airborne opportunistic fungus with rising incidences causing severe infections in immunocompromised patients that are associated with high mortality rates. Our hybrid agent-based model incorporates immune cell dynamics of alveolar macrophages - the resident phagocytes in the lung - as well as molecular dynamics of diffusing chemokines that attract alveolar macrophages to the site of infection. Consequently, this model allows a quantitative comparison of three different scenarios and to study the importance of Pores of Kohn. This enables us to demonstrate how passaging of alveolar macrophages and chemokine diffusion affect A. fumigatus infection dynamics. We show that Pores of Kohn alter important infection clearance mechanisms, such as the spatial distribution of macrophages and the effect of chemokine signaling. However, despite these differences, a lack of passageways for alveolar macrophages does impede infection clearance only to a minor extend. Furthermore, we quantify the importance of recruited macrophages in comparison to resident macrophages.