PF-06835919の発見：フルクトースの過剰消費によって駆動される代謝障害の治療のためのケトヘキソキナーゼ（KHK）の強力な阻害剤

フルクトース消費の増加とその後の代謝は、非アルコール性脂肪肝疾患や脂肪肝炎（NAFLD/NASH）やインスリン抵抗性などの代謝障害に関係しています。ケトヘキソキナーゼ（KHK）は、代謝カスケードの最初のステップでフルクトースをフルクトース-1-リン酸（F1P）に変換します。ここでは、現在フェーズ2の臨床試験で、クラス初のKHK阻害剤PF-06835919（8）の発見を報告しています。8の発見は、当初報告されたフラグメント由来のリード1と、ピロリジニルからアゼチジニル環系にリボースポケット結合部分を変更する際の代替の回転結合モードの認識に基づいて構築されました。この新しい結合モードにより、Arg-108残基に向けられたベクターの効率的な調査が可能になり、並列医療と構造の組み合わせにより、非常に強力な3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン酢酸ベースのKHK阻害剤の同定につながります。ベースの薬物設計。

Increased fructose consumption and its subsequent metabolism have been implicated in metabolic disorders such as nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis (NAFLD/NASH) and insulin resistance. Ketohexokinase (KHK) converts fructose to fructose-1-phosphate (F1P) in the first step of the metabolic cascade. Herein we report the discovery of a first-in-class KHK inhibitor, PF-06835919 (8), currently in phase 2 clinical trials. The discovery of 8 was built upon our originally reported, fragment-derived lead 1 and the recognition of an alternative, rotated binding mode upon changing the ribose-pocket binding moiety from a pyrrolidinyl to an azetidinyl ring system. This new binding mode enabled efficient exploration of the vector directed at the Arg-108 residue, leading to the identification of highly potent 3-azabicyclo[3.1.0]hexane acetic acid-based KHK inhibitors by combined use of parallel medicinal chemistry and structure-based drug design.