全身性エリテマトーデスにおける新規S1P1受容体変調器であるCenerimodの臨床翻訳の前臨床臨床翻訳

目的:: SLEは、異常なリンパ球の活性化と自己抗体産生を特徴とする自己免疫疾患です。この研究は、SLEでのスフィンゴシン-1-リン酸受容体1型（S1P1）モジュレーターであるCenerimodの治療効果の詳細な前臨床および臨床特性を提供します。 方法::リンパ球数、臓器病、炎症、および生存に対するセネリモド効果は、MRL/LPRループスマウスモデルで評価されました。健康な被験者からのリンパ球およびSLEの患者は、セネリモド誘発S1P1受容体の内在化について評価されました。リンパ球サブセットと炎症性バイオマーカーは、12週間のフェーズ2臨床研究（NCT-02472795）で特徴付けられ、SLEの患者は複数の用量のCenerimodまたはプラセボで治療されました。 結果:: Cenerimodで治療されたMRL/LPRマウスでは、血液リンパ球が減少し、組織への免疫浸潤の減少をもたらし、組織病理、タンパク尿、および炎症の減少をもたらし、生存率の増加をもたらしました。Cenerimodは、健康な被験者とSLE患者の両方でリンパ球におけるS1P1受容体の内在化を誘導するのに強力で効果的でした。SLEの患者では、12週間のセネリモッド治療により、血液リンパ球、抗体分泌細胞（ASC）、および血漿IFN-αの用量依存性が減少しました。 結論:: Cenerimodは、SLEのマウスモデルで全身および臓器特異的病理と炎症を有意に改善しました。SLE患者のリンパ球では、S1P1受容体は、付随するバックグラウンド薬にもかかわらず機能的なままでした。前臨床リンパ球減少は、SLEの患者に翻訳され、ASCの正常化とIFN関連のバイオマーカーの減少をもたらしました。Cenerimodの有効性と安全性は、SLE患者の長期臨床研究でさらに調査されています（CARE; NCT-03742037）。

OBJECTIVES:: SLE is an autoimmune disease characterised by aberrant lymphocyte activation and autoantibody production. This study provides an in-depth preclinical and clinical characterisation of the treatment effect of cenerimod, a sphingosine-1-phosphate receptor type 1 (S1P1) modulator, in SLE. METHODS:: Cenerimod effect on lymphocyte numbers, organ pathology, inflammation, and survival was evaluated in the MRL/lpr lupus mouse model. Lymphocytes from healthy subjects and patients with SLE were assessed for cenerimod-induced S1P1 receptor internalisation. Lymphocyte subsets and inflammatory biomarkers were characterised in a 12-week phase 2 clinical study (NCT-02472795), where patients with SLE were treated with multiple doses of cenerimod or placebo. RESULTS:: In MRL/lpr mice treated with cenerimod, blood lymphocytes were reduced, leading to reduced immune infiltrates into tissue, and decreased tissue pathology, proteinuria, and inflammation, resulting in increased survival. Cenerimod was potent and efficacious in inducing S1P1 receptor internalisation in lymphocytes in both healthy subjects and patients with SLE. In patients with SLE, 12-week cenerimod treatment resulted in a dose-dependent reduction of blood lymphocytes, antibody-secreting cells (ASC), and plasma IFN-α. CONCLUSION:: Cenerimod significantly ameliorated systemic and organ-specific pathology and inflammation in a mouse model of SLE. In lymphocytes from patients with SLE, the S1P1 receptor remained functional despite concomitant background medication. The preclinical lymphocyte reduction translated to patients with SLE and resulted in the normalisation of ASC and the reduction of IFN-associated biomarkers. The efficacy and safety of cenerimod is being further investigated in a long-term clinical study in patients with SLE (CARE; NCT-03742037).