低酸素誘発性脂肪脂肪分解には、線維芽細胞成長因子21が必要です

線維芽細胞成長因子21（FGF21）は、脂質およびグルコース代謝を調節する最近発見されたヘパトカインであり、多くの生理学的および病理学的刺激に応じて上方制御されます。ここでは、物理的および化学的低酸素の両方がマウスのFGF21の全身性および肝発現を増加させることを実証します。対照的に、低酸素は肝細胞におけるFGF21発現の減少を誘導し、低酸素誘発FGF21発現が無傷の動物および肝細胞で差次的に調節されていることを示しています。さらに、低酸素処理は、FGF21ノックアウトマウスで減少するマウスのホルモン感受性リパーゼ媒介脂肪組織脂肪分解を増加させることを示しています。脂肪組織脂肪分解は、循環遊離脂肪酸の量の増加を引き起こし、それがペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファの活性化と肝細胞におけるFGF21の発現の増加につながります。さらに、低酸素誘導因子ではなく、反応性酸素種の低酸素誘発性上昇が脂肪分解とFGF21発現の原因であることを示します。結論として、我々のデータは、FGF21がFGF21の肝発現を誘導する低酸素誘発性脂肪脂肪分解においてFGF21が重要な役割を果たすことを明確に示しています。低酸素調節FGF21調節の明確化は、睡眠障害や代謝疾患などの低酸素関連疾患の病態生理学の理解を高めます。

Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a recently discovered hepatokine that regulates lipid and glucose metabolism and is upregulated in response to numerous physiological and pathological stimuli. Herein, we demonstrate that both physical and chemical hypoxia increase the systemic and hepatic expression of FGF21 in mice; by contrast, hypoxia induces a reduction of FGF21 expression in hepatocytes, indicating that hypoxia-induced FGF21 expression is differentially regulated in intact animals and in hepatocytes. Furthermore, we demonstrate that hypoxia treatment increases hormone-sensitive lipase-mediated adipose tissue lipolysis in mice, which is reduced in Fgf21 knockout mice, thereby implying that FGF21 plays a critical role in hypoxia-related adipose lipolysis. Adipose tissue lipolysis causes an increase in the amount of circulating free fatty acids, which leads to the activation of peroxisome proliferators-activated receptor alpha and an increased expression of FGF21 in hepatocytes. We further show that hypoxia-induced elevation of reactive oxygen species, but not the hypoxia-inducible factor, is responsible for the lipolysis and FGF21 expression. In conclusion, our data clearly demonstrate that FGF21 plays a critical role in hypoxia-induced adipose lipolysis, which induces hepatic expression of FGF21. Clarification of hypoxia-regulated FGF21 regulation will enhance our understanding of the pathophysiology of hypoxia-related diseases, such as sleep disorders and metabolic diseases.