ハニービー毒とメリッティンは、HER2濃縮およびトリプル陰性の乳がんにおける成長因子受容体の活性化を抑制します

数十年の研究にもかかわらず、抗がん剤としてのミツバチ（Apis mellifera）毒の生体分子成分の分子メカニズムと選択性はほとんど不明のままです。ここでは、特に攻撃的なトリプルネガティブおよびHER2濃縮乳がんサブタイプで、ミツバチの毒とその主要な成分のメリティンが細胞死を強力に誘導することを実証します。Honeybee VenomとMelittinは、乳がん細胞の原形質膜におけるこれらの受容体のリン酸化を妨害することにより、EGFRとHER2の活性化を抑制します。突然変異研究は、正に帯電したC末端メリティン配列が原形質膜相互作用と抗がん活性を媒介することを明らかにしています。RGDモチーフのエンジニアリングは、正常細胞に対する毒性を最小限に抑えて、メリチンの悪性細胞への標的化をさらに強化します。最後に、メリティンの投与は、同種移植モデルの乳房腫瘍の成長を抑制する際のドセタキセルの効果を高めます。私たちの研究は、メリチンの抗がん選択性を支える分子メカニズムを明らかにし、攻撃的な乳房がんを標的とする治療戦略を概説しています。

Despite decades of study, the molecular mechanisms and selectivity of the biomolecular components of honeybee (Apis mellifera) venom as anticancer agents remain largely unknown. Here, we demonstrate that honeybee venom and its major component melittin potently induce cell death, particularly in the aggressive triple-negative and HER2-enriched breast cancer subtypes. Honeybee venom and melittin suppress the activation of EGFR and HER2 by interfering with the phosphorylation of these receptors in the plasma membrane of breast carcinoma cells. Mutational studies reveal that a positively charged C-terminal melittin sequence mediates plasma membrane interaction and anticancer activity. Engineering of an RGD motif further enhances targeting of melittin to malignant cells with minimal toxicity to normal cells. Lastly, administration of melittin enhances the effect of docetaxel in suppressing breast tumor growth in an allograft model. Our work unveils a molecular mechanism underpinning the anticancer selectivity of melittin, and outlines treatment strategies to target aggressive breast cancers.