ジヒドロアルテミシニンは、野生型およびヒト化されたマウスのCD8+ T細胞記憶を減少させることにより、乾癬皮膚炎症とその再発を改善します

従来の免疫抑制剤は副作用を引き起こし、自己免疫疾患の再発を防ぎません。さらに、病原性記憶T細胞によって媒介される自己免疫を阻害しない場合があります。ジヒドロアルテミシニン（DHA）は、自己免疫を調節することが示されています。しかし、DHAが乾癬とその再発に影響を与えるかどうかは不明のままです。この研究の目的は、乾癬とその再発に対するDHAの治療効果、およびその基礎メカニズムを決定することでした。方法：乾癬患者から病変ヒト皮膚を投与するイミキモド（IMQ）誘発性乾癬様野生型マウスとヒト化されたNSGマウスの動物モデルを確立しました。免疫組織化学、フローサイトメトリー、定量的RT-PCR、ウエスタンブロッティングなど、多くの免疫測定法が実施されました。結果：DHAは乾癬マウスの急性皮膚病変を改善するだけでなく、CD8+中央記憶T（TCM）およびCD8+居住者の記憶T（TRM）細胞を減少させることにより、再発を緩和することがわかりました。IMQ誘発性の乾癬マウスの皮膚における表皮病理とT細胞浸潤を減衰させ、IL-15、IL-17およびその他の炎症性サイトカインの発現を皮膚に抑制しました。驚いたことに、DHAは乾癬マウスのCD444444highCD62Lhigh TCMのサブセットであるCD4+の頻度と数を減少させましたが、メトトレキサート（MTX）はCD4+を低下させましたが、CD8+、TCM周波数と数は低下しました。実際、MTXではなくDHAは、CD8+ T細胞におけるEomesodermin（Eomes）およびBCL-6発現をダウンレギュレートしました。さらに、MTXではなくDHAは、マウス皮膚のCD8+CLA+、CD8+CD69+またはCD8+CD103+TRM細胞の存在を減少させました。興味深いことに、乾癬の最初の発症中にMTXではなくDHAによる治療は、2週間後に低用量のIMQによって誘発される乾癬の再発を大部分防止しました。組換えIL-15またはCD8+の投与はCD4+ではなく、TCM細胞ではなく、以前にDHAで処理されたマウスの乾癬の完全な再発をもたらしました。最後に、DHAは、乾癬患者の病変皮膚で移植されたヒトCD8+ TCMおよびCD103+ TRM細胞をヒト化されたマウスのTCMおよびCD103+ TRM細胞を減少させたヒト化NSGマウスの乾癬ヒト皮膚病変を緩和したことを実証しました。結論：メモリCD8+ T細胞を減らすことにより、乾癬の再発を防ぐ際にDHAがMTXよりも有利であるという最初の証拠を提供しました。

Conventional immunosuppressants cause side effects and do not prevent the recurrence of autoimmune diseases. Moreover, they may not inhibit autoimmunity mediated by pathogenic memory T-cells. Dihydroartemisinin (DHA) has been shown to regulate autoimmunity. However, it remains unknown whether DHA impacts psoriasis and its recurrence. The objective of this study was to determine therapeutic effects of DHA on psoriasis and its relapse as well as its underlying mechanisms. Methods: We established animal models of imiquimod (IMQ)-induced psoriasis-like wild-type mice and humanized NSG mice receiving lesional human skin from patients with psoriasis. Many immunoassays, including immunohistochemistry, flow cytometry, quantitative RT-PCR and Western blotting, were performed. Results: We found that DHA not only ameliorated acute skin lesion of psoriatic mice, but also alleviated its recurrence by diminishing CD8+ central memory T (TCM) and CD8+ resident memory T (TRM) cells. It attenuated epidermal pathology and T-cell infiltration in the skin of IMQ-induced psoriatic mice while suppressing expression of IL-15, IL-17 and other proinflammatory cytokines in the skin. Surprisingly, DHA reduced the frequency and number of CD8+, but not CD4+, subset of CD44highCD62Lhigh TCM in psoriatic mice, whereas methotrexate (MTX) lowered CD4+, but not CD8+, TCM frequency and number. Indeed, DHA, but not MTX, downregulated eomesodermin (EOMES) and BCL-6 expression in CD8+ T-cells. Furthermore, DHA, but not MTX, reduced the presence of CD8+CLA+, CD8+CD69+ or CD8+CD103+ TRM cells in mouse skin. Interestingly, treatment with DHA, but not MTX, during the first onset of psoriasis largely prevented psoriasis relapse induced by low doses of IMQ two weeks later. Administration of recombinant IL-15 or CD8+, but not CD4+, TCM cells resulted in complete recurrence of psoriasis in mice previously treated with DHA. Finally, we demonstrated that DHA alleviated psoriatic human skin lesions in humanized NSG mice grafted with lesional skin from psoriatic patients while reducing human CD8+ TCM and CD103+ TRM cells in humanized mice. Conclusion: We have provided the first evidence that DHA is advantageous over MTX in preventing psoriasis relapse by reducing memory CD8+ T-cells.