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急性膵炎（AP）は、腺房細胞のオートファジーフラックス障害、細胞内ザイモーゲンの活性化、細胞壊死および炎症に関連しています。迷走神経のコリン作動性系の活性化はAPを減衰させることが示されていますが、膵炎に対する臓器in菌のコリン作動性系の効果は不明のままです。この研究では、AP中の膵臓内のα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7NACHR）刺激の効果を調べることを目指しています。in vivoでは、APはマウスのカエルレインとLPSまたはエタノールとパルミトール酸によって誘導されました。in vitroでは、膵臓のアシニを分離し、コレシストキニン（CCK）刺激にかけました。マウスまたはアシニは、PNU-282987（選択的α7NACHRアゴニスト）またはメチルリカコニチンクエン酸塩（選択的α7NACHRアンタゴニスト）で前処理しました。膵炎の重症度、腺房細胞損傷、オートファジーフラックス、転写因子EB（TFEB）経路を分析しました。in vivoでのCaerulein Plus LPSとin vitroでのCCKの両方が、α7NACHRのアップレギュレーションをもたらし、AP中の膵臓菌のα7NACHRシグナル伝達の活性化を示しています。PNU-282987腺房細胞損傷、トリプシノゲンの活性化、膵炎の重症度の減少。逆に、メチルリカコニチンクエン酸塩塩が腺房細胞の損傷を増加させ、APを悪化させました。さらに、PNU-282987によるα7NACHRの活性化は、P62の減少、ライソスタッカー染色の増加、および根拠のない含有量を持つオートリソソームの数の減少によって示されるように、オートファジーフラックスを促進しました。さらに、PNU-282987治療は、膵腺房細胞のTFEB活性を有意に増加させました。α7NACHR活性化は、膵臓炎症とNF-κB活性化も減衰しました。我々の結果は、α7NACHRの活性化がTFEBを介した腺房細胞オートファジーを促進することにより実験的膵炎に対して保護され、膵臓髄膜α7NACHRの活性化がAP中の内因性保護メカニズムとして機能する可能性があることを示唆しています。
急性膵炎（AP）は、腺房細胞のオートファジーフラックス障害、細胞内ザイモーゲンの活性化、細胞壊死および炎症に関連しています。迷走神経のコリン作動性系の活性化はAPを減衰させることが示されていますが、膵炎に対する臓器in菌のコリン作動性系の効果は不明のままです。この研究では、AP中の膵臓内のα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7NACHR）刺激の効果を調べることを目指しています。in vivoでは、APはマウスのカエルレインとLPSまたはエタノールとパルミトール酸によって誘導されました。in vitroでは、膵臓のアシニを分離し、コレシストキニン（CCK）刺激にかけました。マウスまたはアシニは、PNU-282987（選択的α7NACHRアゴニスト）またはメチルリカコニチンクエン酸塩（選択的α7NACHRアンタゴニスト）で前処理しました。膵炎の重症度、腺房細胞損傷、オートファジーフラックス、転写因子EB（TFEB）経路を分析しました。in vivoでのCaerulein Plus LPSとin vitroでのCCKの両方が、α7NACHRのアップレギュレーションをもたらし、AP中の膵臓菌のα7NACHRシグナル伝達の活性化を示しています。PNU-282987腺房細胞損傷、トリプシノゲンの活性化、膵炎の重症度の減少。逆に、メチルリカコニチンクエン酸塩塩が腺房細胞の損傷を増加させ、APを悪化させました。さらに、PNU-282987によるα7NACHRの活性化は、P62の減少、ライソスタッカー染色の増加、および根拠のない含有量を持つオートリソソームの数の減少によって示されるように、オートファジーフラックスを促進しました。さらに、PNU-282987治療は、膵腺房細胞のTFEB活性を有意に増加させました。α7NACHR活性化は、膵臓炎症とNF-κB活性化も減衰しました。我々の結果は、α7NACHRの活性化がTFEBを介した腺房細胞オートファジーを促進することにより実験的膵炎に対して保護され、膵臓髄膜α7NACHRの活性化がAP中の内因性保護メカニズムとして機能する可能性があることを示唆しています。
Acute pancreatitis (AP) is associated with impaired acinar cell autophagic flux, intracellular zymogen activation, cell necrosis and inflammation. Activation of the cholinergic system of vagus nerve has been shown to attenuate AP, but the effect of organ-intrinsic cholinergic system on pancreatitis remains unknown. In this study, we aim to examine the effect of α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7nAChR) stimulation within the pancreas during AP. In vivo, AP was induced by caerulein plus LPS or ethanol plus palmitoleic acid in mice. In vitro, pancreatic acini were isolated and subjected to cholecystokinin (CCK) stimulation. Mice or acini were pre-treated with PNU-282987 (selective α7nAChR agonist) or methyllycaconitine citrate salt (selective α7nAChR antagonist). Pancreatitis severity, acinar cell injury, autophagic flux, and transcription factor EB (TFEB) pathway were analyzed. Both caerulein plus LPS in vivo and CCK in vitro led to an up-regulation of α7nAChR, indicating activation of pancreas-intrinsic α7nAChR signaling during AP. PNU-282987 decreased acinar cell injury, trypsinogen activation and pancreatitis severity. Conversely, methyllycaconitine citrate salt increased acinar cell injury and aggravated AP. Moreover, activation of α7nAChR by PNU-282987 promoted autophagic flux as indicated by reduced p62, increased LysoTracker staining and decreased number of autolysosomes with undegraded contents. Furthermore, PNU-282987 treatment significantly increased TFEB activity in pancreatic acinar cells. α7nAChR activation also attenuated pancreatic inflammation and NF-κB activation. Our results showed that activation of α7nAChR protected against experimental pancreatitis through enhancing TFEB-mediated acinar cell autophagy, suggesting that activation of pancreas-intrinsic α7nAChR may serve as an endogenous protective mechanism during AP.
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