転移性去勢耐性前立腺癌におけるカルボプラチンベースの化学療法に対する反応に対するDNA損傷修復欠陥と積極的なバリアントの特徴の影響

プラチナベースの化学療法は、選択されていないまたは遺伝的に選択された転移性去勢耐性前立腺がん（MCRPC）患者の標準的なケアではありません。71人の患者のレトロスペクティブ評価が、オランダでのプラチナの使用に関して実施されました。遺伝的に選択されていない患者は、低い反応率を生成しました。包括的な次世代シーケンスを持つすべての患者の事前定義されたサブ分析の場合、DNA損傷修復（DDR）または攻撃的なバリアント前立腺がん（AVPC）に関連する遺伝子の病原性異常の存在に基づいて30人の患者がグループ化されました。14人の患者（47％）はDDR欠損（DDRD）であり、そのうち7人はBRCA2（BRCA2MUT）を不活性化しました。AVPCに分類された6人の患者。DDRD患者は、カルボプラチンに対して有益な生化学反応を示しました。これは、主に50％の前立腺特異抗原（PSA）の減少と客観的なX線撮影反応を有するすべてのBRCA2MUT患者によって主に駆動されました。野生型BRCA2サブグループでは、35％が50％を超えるPSA減少（p = .006）および16％のX線撮影反応（p <.001）でした。全生存期間の中央値は、BRCA2MUT患者の21か月で、機能性BRCA2の患者では7か月（P = .041）でした。AVPC患者は、このサブグループの予後不良にもかかわらず、同様の全生存を含む、非AVPCに対する同等の反応を示しました。MCRPCのポリ（ADP） - リボースポリメラーゼ阻害剤（PARPI）の登録の範囲では、PARPIとプラチナ化合物の間の交差耐性に関する初期の洞察を提供します。文献と私たちの研究を組み合わせることにより、両方のエージェントを受けた18人の患者を特定しました。このコホートでは、プラチナファースト（n = 4）で治療されたBRCA2MUT患者のみが両方の薬剤に応答しました。BRCA2の不活性化は、カルボプラチンに対する意味のある反応に関連していることを確認し、事前に選択されたMCRPC患者におけるPARPIおよびプラチナベースの化学療法の両方の役割を示唆しています。

Platinum-based chemotherapy is not standard of care for unselected or genetically selected metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients. A retrospective assessment of 71 patients was performed on platinum use in the Netherlands. Genetically unselected patients yielded low response rates. For a predefined subanalysis of all patients with comprehensive next-generation sequencing, 30 patients were grouped based on the presence of pathogenic aberrations in genes associated with DNA damage repair (DDR) or aggressive variant prostate cancer (AVPC). Fourteen patients (47%) were DDR deficient (DDRd), of which seven with inactivated BRCA2 (BRCA2mut). Six patients classified as AVPC. DDRd patients showed beneficial biochemical response to carboplatin, largely driven by all BRCA2mut patients having >50% prostate-specific antigen (PSA) decline and objective radiographic response. In the wild-type BRCA2 subgroup, 35% had a >50% PSA decline (P = .006) and 16% radiographic response (P < .001). Median overall survival was 21 months for BRCA2mut patients vs 7 months (P = .041) for those with functional BRCA2. AVPC patients demonstrated comparable responses to non-AVPC, including a similar overall survival, despite the poor prognosis for this subgroup. In the scope of the registration of poly-(ADP)-ribose polymerase inhibitors (PARPi) for mCRPC, we provide initial insights on cross-resistance between PARPi and platinum compounds. By combining the literature and our study, we identified 18 patients who received both agents. In this cohort, only BRCA2mut patients treated with platinum first (n = 4), responded to both agents. We confirm that BRCA2 inactivation is associated with meaningful responses to carboplatin, suggesting a role for both PARPi and platinum-based chemotherapy in preselected mCRPC patients.