Duocarmycinベースの抗体薬物コンジュゲートであるMGC018の前臨床発達B7-H3を標的とする固形癌

CD276とも呼ばれるB7-H3は、免疫調節タンパク質のB7ファミリーのメンバーです。B7-H3は、前立腺癌、腎細胞癌、黒色腫、頭頸部の扁平上皮癌、非小細胞肺癌、乳がんなど、多くの固形癌で過剰発現しています。B7-H3の過剰発現は、疾患の重症度、再発のリスク、生存率の低下に関連しています。この記事では、B7-H3を標的とする抗体薬物コンジュゲートであるMGC018の前臨床発達を報告します。MGC018は、抗B7-H3 Hum3ヒトIGG1/KappA MABに結合して、平均インターフィドを還元することにより、抗B73-H3 Hum3/Kappa Mabに結合して、Cleavable Linker-Duocarmycin Payload、Valine-Citrulline-Citrulline Duocymide Azaindole（VC-Seco-Duba）で構成されています。約2.7の抗体と抗体比。MGC018は、B7-H3陽性のヒト腫瘍細胞株に対して細胞毒性を示し、B7-H3陽性腫瘍細胞と共培養したときに標的陰性腫瘍細胞の傍観者殺害を示しました。MGC018は、乳がん、卵巣癌、および黒色腫の前臨床腫瘍モデルで強力な抗腫瘍活性を示しました。さらに、B7-H3の不均一な発現を示す乳房、前立腺、および頭頸部がんの患者由来の異種移植モデルに向けて抗腫瘍活性が観察されました。重要なことに、MGC018は、反復投与後のCynomolgus Monkeysで好ましい薬物動態学と安全性プロファイルを示しました。抗腫瘍活性は、MGC018で前臨床的に観察され、正の安全性プロファイルとともに、潜在的に好ましい治療指数の証拠を提供し、固体がんの治療のためのMGC018の継続的な発達をサポートします。グラフィカルアブストラクト：http：//mct.aacrjournals.org/content/molcanther/19/11/2235/f1.large.jpg。

B7-H3, also referred to as CD276, is a member of the B7 family of immune regulatory proteins. B7-H3 is overexpressed on many solid cancers, including prostate cancer, renal cell carcinoma, melanoma, squamous cell carcinoma of the head and neck, non-small cell lung cancer, and breast cancer. Overexpression of B7-H3 is associated with disease severity, risk of recurrence and reduced survival. In this article, we report the preclinical development of MGC018, an antibody-drug conjugate targeted against B7-H3. MGC018 is comprised of the cleavable linker-duocarmycin payload, valine-citrulline-seco duocarmycin hydroxybenzamide azaindole (vc-seco-DUBA), conjugated to an anti-B7-H3 humanized IgG1/kappa mAb through reduced interchain disulfides, with an average drug-to-antibody ratio of approximately 2.7. MGC018 exhibited cytotoxicity toward B7-H3-positive human tumor cell lines, and exhibited bystander killing of target-negative tumor cells when cocultured with B7-H3-positive tumor cells. MGC018 displayed potent antitumor activity in preclinical tumor models of breast, ovarian, and lung cancer, as well as melanoma. In addition, antitumor activity was observed toward patient-derived xenograft models of breast, prostate, and head and neck cancer displaying heterogeneous expression of B7-H3. Importantly, MGC018 exhibited a favorable pharmacokinetic and safety profile in cynomolgus monkeys following repeat-dose administration. The antitumor activity observed preclinically with MGC018, together with the positive safety profile, provides evidence of a potentially favorable therapeutic index and supports the continued development of MGC018 for the treatment of solid cancers. GRAPHICAL ABSTRACT: http://mct.aacrjournals.org/content/molcanther/19/11/2235/F1.large.jpg.